Studie k posouzení analgetické účinnosti ASP7962 u pacientů s bolestí v důsledku osteoartrózy kolena (OAK)

Kritéria pro zařazení:

• Pacient má primární diagnózu OA kolenního kloubu se symptomy po dobu nejméně 6 měsíců před screeningem a pacient splňuje klinická klasifikační kritéria American College of Rheumatology pro OA kolena, definovaná následovně:

  • Bolest kolen a alespoň 3 z následujících 6:

    1. Věk > 50 let
    2. Ranní ztuhlost < 30 minut
    3. Crepitus při aktivním pohybu
    4. Kostnatá něha
    5. Zvětšení kostí
    6. Žádné hmatatelné teplo synovie
• Pacient má rentgenový snímek kolenního indexu (podle minimálních kvalitativních kritérií pro rentgenový snímek stanovený centrálním radiologickým snímačem) ukazující známky OA se stupněm Kellgren-Lawrence ≥2 při screeningu (na základě centrálního odečítání).
• Pacient má středně závažnou až závažnou indexovou bolest kolene (bolest způsobená OA kolena nejméně 5 dní v týdnu po dobu posledních 3 měsíců před screeningem, jak je stanoveno v anamnéze pacienta).
• Pacient je ambulantní a index kolena nesmí obsahovat žádnou ortopedickou a/nebo protetickou pomůcku.
• Skóre subškály bolesti WOMAC (s 48hodinovou periodou paměti) v indexu kolena ≥ 4 na začátku (návštěva 2 před dávkou, průměr všech otázek na subškále bolesti).
• Skóre subškály fyzikálních funkcí WOMAC ≥ 4 na začátku (návštěva 2 před dávkou, průměr všech otázek na subškále fyzických funkcí s 48hodinovou periodou vzpomínání).
• Pacient je ochoten vysadit všechny současné léky proti bolesti během základní linie a období léčby (do 57. dne) (kromě povolených záchranných léků). Nízká dávka aspirinu pro kardioprofylaxi je povolena.
• Pacient dodržuje denní záznam bolesti. Dodržování vyplnění deníku bude definováno jako denní průměrné hodnocení bolesti po dobu nejméně 5 dnů výchozího období, z nichž nejméně 3 dny jsou poslední 4 dny před návštěvou 2.
• Mužský pacient a jeho manželka/partnerky, kteří jsou v plodném věku, musí používat bariérovou metodu a 1 formu vysoce účinné antikoncepce počínaje screeningem a pokračovat v průběhu období studie a po dobu 90 dnů po posledním podání studovaného léku.
• Mužský pacient nesmí darovat sperma počínaje screeningem a během období studie a po dobu 90 dnů po posledním podání studovaného léku.

• Pacientka musí buď:

  • Být neplodný: postmenopauzální (definovaný jako minimálně 1 rok bez menstruace) před screeningem nebo zdokumentovaný chirurgicky sterilní
  • Nebo, pokud jste ve fertilním věku: souhlasíte s tím, že se nepokusíte otěhotnět během studie a 28 dní po posledním podání hodnoceného léku, a při screeningu a na začátku (návštěva 2 před podáním dávky) bude mít negativní těhotenský test, a pokud jste heterosexuální aktivní, souhlasí s tím, že budou důsledně používat bariérovou metodu a 1 formu vysoce účinné antikoncepce počínaje screeningem a pokračovat po celou dobu studie a po dobu 28 dnů po posledním podání studovaného léku.
• Pacientka musí souhlasit s tím, že nebude kojit počínaje screeningem a pokračovat v průběhu období studie a po dobu 28 dnů po posledním podání studovaného léku.
• Pacientka nesmí darovat vajíčka počínaje screeningem a pokračovat v průběhu období studie a po dobu 28 dnů po posledním podání studovaného léku.
• Pacient souhlasí s tím, že se od screeningu až po období sledování (do 57. dne) nebude účastnit další výzkumné studie.

Kritéria vyloučení:

Anamnéza / Klinický stav:

• Pacient má v anamnéze sebevražedný pokus nebo sebevražedné chování. Sebevražedné myšlenky během posledních 12 měsíců (odpověď „ano“ na otázky 4 nebo 5 v části Columbia-Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]) nebo kteří jsou ve významném riziku spáchání sebevraždy, např. posoudil zkoušející při screeningu a v době randomizace.
• Pacient má současnou nebo předchozí psychózu, velkou depresivní poruchu nebo jinou klinicky významnou psychiatrickou poruchu.
• Pacient má současné nebo předchozí klinicky významné neurologické onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, periferní neuropatie, mrtvice, kognitivní poruchy a záchvatu. Dětské febrilní křeče nejsou výjimkou.
• Pacient má jakoukoli klinicky významnou nekontrolovanou muskuloskeletální poruchu (s výjimkou OA), kardiovaskulární, gastrointestinální, endokrinologické (diabetes mellitus je povolen, pokud je kontrolován [glykovaný hemoglobin (HbA1c) ≤ 8,0 %] a žádná periferní neuropatie), hematologické, jaterní, imunologické, metabolické, urologické, plicní, dermatologické, ledvinové a/nebo jiné závažné onemocnění.
• Pacient má aktivní malignitu nebo malignitu v anamnéze (kromě léčené nemelanomové rakoviny kůže) během posledních 5 let.
• Pacient má v anamnéze zánětlivou artritidu (včetně revmatoidní artritidy nebo anamnézu RPOA, osteonekrózy nebo avaskulární nekrózy kostí a/nebo kloubů) nebo má jiné diagnózy, které mohou zvýšit riziko RPOA (např. zlomenina subchondrální insuficience) nebo těžká malalignita kolena nebo jakýkoli jiný stav související s kloubem, který činí pacienta nevhodným pro účast ve studii (např. bolest kloubů, která je neúměrně závažná nebo která má atypické rysy bolesti OA, by měla vyvolat další lékařské vyšetření, aby rozhodlo out subchondrální insuficienční zlomenina).
• Pacient má nálezy naznačující RPOA nebo zvýšené riziko RPOA na screeningových rentgenových snímcích buď indexovaných nebo neindexových kloubů (na základě centrálního čtení).
• Pacient má v anamnéze operaci ramene, klinicky významné trauma nebo současné příznaky, včetně bolesti nebo zhoršeného rozsahu pohybu v ramenním kloubu.
• Pacient má koagulopatii, užívá antikoagulancia nebo má diagnostikovanou trombocytopenii nebo funkční poruchu krevních destiček.
• Pacient má v anamnéze nesnášenlivost paracetamolu nebo existuje zdravotní stav nebo souběžně užívá léky, u kterých je paracetamol kontraindikován.

• Pacient má jakoukoli kontraindikaci k naproxenu, včetně, ale bez omezení na:

  • Známá přecitlivělost na tramadol (pacient s intolerancí nebo přecitlivělostí je povolen, pokud pacient akceptuje omezení záchranné medikace toparacetamol).
  • Astma, rýma, nosní polypy, kopřivka nebo reakce alergického typu po užití aspirinu nebo jiných nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID).
  • Předpokládaná operace bypassu koronární tepny během studie.
  • Aktivní peptický vřed nebo peptický vřed v anamnéze.
  • Aktivní nebo anamnéza gastrointestinálního krvácení (s výjimkou hemoroidů) nebo perforace.

• Pacient má jakoukoli kontraindikaci tramadolu, včetně, ale bez omezení na ně

  • Známá přecitlivělost na tramadol.
  • Pacient užil inhibitor monoaminooxidázy během 2 týdnů před screeningem nebo během screeningu nebo základního období.
• Pacient má index tělesné hmotnosti (BMI) > 39 kg/m2.

Kardiovaskulární:

• Pacient má klinicky významnou abnormalitu na 12svodovém elektrokardiogramu (EKG) při screeningu nebo na začátku (návštěva 2 před dávkou).

• Pacient má některý z následujících stavů:

  • Celoživotní anamnéza ischemické nebo hemoragické cévní mozkové příhody, srdeční zástava, torsade de pointes, klinicky významné strukturální onemocnění srdce nebo osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu.
  • Během 12 měsíců před návštěvou 2: akutní koronární syndrom (např. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris [ischemická choroba srdeční je povolena]); přechodný ischemický záchvat; koronární nebo periferní revaskularizační procedura; klinicky významné srdeční arytmie (včetně fibrilace síní nebo flutteru), srdeční blok (blok prvního stupně srdce je povolen za předpokladu, že PR interval není delší než 240 ms) nebo jiná klinicky významná kardiovaskulární porucha.
  • Současné srdeční selhání (třída III a IV New York Heart Association [NYHA]).
• Pacient má klidovou tepovou frekvenci < 50 nebo > 100 tepů za minutu (bpm); systolický krevní tlak (SBP) > 160 mm Hg; diastolický krevní tlak (DBP) > 90 mm Hg při screeningu nebo výchozí hodnotě (návštěva 2 před dávkou). Tato hodnocení lze jednou zopakovat po přiměřené době podle uvážení zkoušejícího. Pokud opakované měření splňuje výše uvedená kritéria, bude pacient vyloučen.
• Pacient má v anamnéze nevysvětlené synkopální příhody nebo má symptomatickou ortostatickou hypotenzi při screeningu nebo na začátku (návštěva 2 před dávkou), definovanou jako posturální symptomy a alespoň jeden z následujících: STK vestoje ≥ 20 mm Hg nižší než STK vleže, DTK ve stoji ≥ o 10 mm Hg nižší než DBP vleže.

Klinická chemie / hematologie:

• Pacient má (podle zkoušejícího) klinicky významné abnormality v klinické chemii, hematologii nebo analýze moči při screeningu. Tato hodnocení lze jednou zopakovat po přiměřené době podle uvážení zkoušejícího (avšak během období screeningu).
• Pacient má jakékoli jaterní testy (aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], celkový bilirubin [TBL]) > 1,5násobek horní hranice normy [ULN] při screeningu. Tato hodnocení lze jednou zopakovat po přiměřené době podle uvážení zkoušejícího (avšak během období screeningu).
• Pacient má odhadovanou rychlost glomerulární filtrace ≤ 60 ml/min/1,73 m2 (výpočet úpravy diety při onemocnění ledvin [MDRD]) při screeningu.
• Pacient má pozitivní výsledek testu na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti viru hepatitidy A (imunoglobulin M) (anti-HAV [IgM]), protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCV) nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience typu 1 (HIV-1) a/nebo typ 2 (HIV-2) při screeningu.

Předchozí medikace / lékařský zákrok:

• Pacient dostal jakýkoli testovaný lék během 28 dnů (nebo 5 poločasů testovaného léku, podle toho, co je delší) před screeningem nebo je naplánováno, že bude dostávat testovaný lék jiný než zaslepené studijní léčby v průběhu této studie.
• Pacient již dříve dostal protilátky proti NGF během 3 měsíců před screeningem.
• Pacient prodělal během 3 měsíců před screeningem nějakou větší operaci nebo ortopedickou operaci nebo má v průběhu studie plán na chirurgický zákrok.
• Pacient, který není vhodným kandidátem na operaci kloubní náhrady a který není schopen zastavit chronické užívání NSAID.
• Pacient dostal intraartikulární kortikosteroid nebo intraartikulární lokální anestetika během 3 měsíců před screeningem, intraartikulární kyselinu hyaluronovou během 6 měsíců před screeningem nebo kteroukoli z těchto terapií během screeningu nebo základního období.
• Pacient dostával systémové kortikosteroidy během posledních 30 dnů před screeningem nebo během screeningu nebo základního období (topické, nazální a inhalační kortikosteroidy jsou povoleny).
• Pacientovi byly během výchozího období podávány jakékoli léky nebo nemedikamentózní terapie s účinností při snižování bolesti OA kolena, včetně volně prodejných (OTC) přípravků (s výjimkou ledových obkladů, odpočinku a paracetamolu).
• Pacient zahájil nebo ukončil fyzioterapii, akupunkturu nebo transkutánní elektrickou nervovou stimulaci související s léčbou indexového kolena během 4 týdnů před screeningem nebo během screeningu nebo základního období. Stabilní režimy těchto terapií zavedené více než 4 týdny před screeningem budou povoleny, pokud režim má během studie pokračovat beze změny.
• Pacient užíval opioidy déle než 4 dny během týdne předcházejícího screeningu nebo během období screeningu; nebo dostával nějaké opioidy během výchozího období.
• Pacient užíval inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4) během 12 měsíců před návštěvou 2.
• Pacient pravidelně užíval jakýkoli silný systémový induktor metabolismu cytochromu P450 (CYP) 3A (např. rifampin, třezalku tečkovanou) během 3 měsíců před návštěvou 2.
• Pacient během základního období nesplnil požadavky na omezené a zakázané léky a neléčivé terapie.

Rekreační užívání drog:

• Pacient má pozitivní drogový screening na alkohol nebo rekreační drogy (včetně kanabinoidů) nebo nepředepsané kontrolované látky při screeningu (tato hodnocení lze jednou zopakovat, po přiměřené době podle uvážení zkoušejícího, ale během období screeningu) nebo na začátku.
• Pacient měl v anamnéze zneužívání/závislost/zneužívání alkoholu nebo drog během 1 roku před screeningem.

Všeobecné:

• Pacient má jakýkoli syndrom bolestivého stavu (např. neuropatie, fibromyalgie) nebo jiný souběžný zdravotní nebo artritický stav, který může podle názoru výzkumníka zmást hodnocení bolesti v kolenním kloubu.
• Pacient má skóre Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) > 12 na subškále při screeningu nebo na začátku (návštěva 2 před podáním dávky).
• Pacient je zapojen do probíhajícího nebo vyřízeného nároku na odškodnění, invalidity nebo soudního sporu souvisejícího s kolenním kloubem nebo jakýmkoli problémem s bolestí.
• Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro účast ve studii.
• Pacient je zaměstnancem Astellas Group, zapojené smluvní výzkumné organizace (CRO) nebo pracoviště zkoušejícího provádějícího studii.