Eine Studie zur Bewertung der analgetischen Wirksamkeit von ASP7962 bei Patienten mit Schmerzen aufgrund von Osteoarthritis des Knies (OAK)

Einschlusskriterien:

• Der Patient hat eine Primärdiagnose von OA des Indexknies mit Symptomen für mindestens 6 Monate vor dem Screening und der Patient erfüllt die klinischen Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology für OA des Knies, definiert durch Folgendes:

  • Knieschmerzen und mindestens 3 der folgenden 6:

    1. Alter > 50 Jahre
    2. Morgensteifigkeit < 30 Minuten
    3. Crepitation bei aktiver Bewegung
    4. Knöcherne Zärtlichkeit
    5. Knöcherne Vergrößerung
    6. Keine fühlbare Synoviumwärme
• Der Patient hat ein Röntgenbild des Indexknies (gemäß den Mindestqualitätskriterien für Röntgenbilder, wie vom zentralen Röntgenbewerter festgelegt), das Anzeichen von OA mit einem Kellgren-Lawrence-Grad ≥2 beim Screening zeigt (basierend auf dem zentralen Befund).
• Der Patient hat mittelschwere bis starke Indexknieschmerzen (Schmerzen aufgrund von OA des Knies an mindestens 5 Tagen pro Woche in den letzten 3 Monaten vor dem Screening, wie anhand der Krankengeschichte des Patienten festgestellt).
• Der Patient ist gehfähig und das Indexknie darf keine orthopädischen und/oder prothetischen Vorrichtungen enthalten.
• WOMAC-Schmerz-Subskala-Score (mit einer 48-stündigen Recall-Periode) im Indexknie ≥ 4 zu Studienbeginn (Besuch 2 vor der Dosis, Mittelwert aller Fragen auf der Schmerz-Subskala).
• WOMAC-Wert der Subskala „Physical Function“ ≥ 4 zu Studienbeginn (Besuch 2 vor der Dosis, Mittelwert aller Fragen auf der Subskala „Physical Function“ mit einer 48-stündigen Recall-Periode).
• Der Patient ist bereit, alle aktuellen Schmerzmittel während der Grundlinie und der Behandlungsperioden (bis Tag 57) abzusetzen (mit Ausnahme der zugelassenen Notfallmedikamente). Niedrig dosiertes Aspirin zur Kardioprophylaxe ist erlaubt.
• Der Patient ist mit der täglichen Schmerzaufzeichnung konform. Die Einhaltung des Tagebuchausfüllens wird als tägliche durchschnittliche Schmerzbewertung an mindestens 5 Tagen der Basisperiode definiert, von denen mindestens 3 Tage in den letzten 4 Tagen vor Besuch 2 liegen.
• Männliche Patienten und ihre gebärfähigen Ehepartner/Partnerinnen müssen eine Barrieremethode und 1 Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung anwenden, beginnend mit dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments.
• Männliche Patienten dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums sowie 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma spenden.

• Patientin muss entweder:

  • Nicht gebärfähiges Potenzial haben: postmenopausal (definiert als mindestens 1 Jahr ohne Menstruation) vor dem Screening oder dokumentiert chirurgisch steril
  • Oder, wenn Sie gebärfähig sind: stimmen Sie zu, während der Studie und für 28 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht zu versuchen, schwanger zu werden, und einen negativen Schwangerschaftstest beim Screening und zu Studienbeginn (Besuch 2 vor der Dosis) zu haben, und wenn Sie heterosexuell aktiv sind, erklären sich damit einverstanden, ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für 28 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments konsequent eine Barrieremethode und 1 Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Die weibliche Patientin muss zustimmen, ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für 28 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments nicht zu stillen.
• Weibliche Patientinnen dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und für 28 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden.
• Der Patient stimmt zu, nicht an einer anderen Untersuchungsstudie vom Screening bis zum Nachbeobachtungszeitraum (bis Tag 57) teilzunehmen.

Ausschlusskriterien:

Anamnese / Klinischer Status:

• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Suizidversuchen oder suizidalem Verhalten. Suizidgedanken innerhalb der letzten 12 Monate (Antwort „Ja“ auf die Fragen 4 oder 5 zum Teil „Suizidgedanken“ der Columbia-Suicide Severity Rating Scale [C-SSRS]) oder bei denen ein erhebliches Selbstmordrisiko besteht, wie z vom Prüfarzt beim Screening und zum Zeitpunkt der Randomisierung beurteilt.
• Der Patient hat eine aktuelle oder frühere Psychose, eine schwere depressive Störung oder eine andere klinisch signifikante psychiatrische Störung.
• Der Patient hat eine aktuelle oder frühere klinisch signifikante neurologische Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf periphere Neuropathie, Schlaganfall, kognitive Beeinträchtigung und Krampfanfälle. Fieberkrämpfe im Kindesalter sind kein Ausschlusskriterium.
• Der Patient hat eine klinisch signifikante unkontrollierte Erkrankung des Bewegungsapparates (mit Ausnahme von OA), kardiovaskuläre, gastrointestinale, endokrinologische (Diabetes mellitus ist zulässig, wenn kontrolliert [glykiertes Hämoglobin (HbA1c) ≤ 8,0 %] und keine periphere Neuropathie), hämatologische, hepatische, immunologische, metabolische, urologische, pulmonale, dermatologische, renale und/oder andere schwere Erkrankungen.
• Der Patient hat innerhalb der letzten 5 Jahre eine aktive Malignität oder eine Vorgeschichte von Malignität (mit Ausnahme von behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs).
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von entzündlicher Arthritis (einschließlich rheumatoider Arthritis oder einer Vorgeschichte von RPOA, Osteonekrose oder avaskulärer Nekrose von Knochen und/oder Gelenken) oder hat andere Diagnosen, die das RPOA-Risiko erhöhen können (z. B. vorbestehende atrophische OA, subchondrale Insuffizienzfraktur) oder eine schwere Kniefehlstellung oder ein anderer gelenkbezogener Zustand, der den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht (z aus subchondraler Insuffizienzfraktur).
• Der Patient hat Befunde, die auf RPOA oder ein erhöhtes Risiko für RPOA hindeuten, auf Screening-Röntgenaufnahmen von Index- oder Nicht-Index-Gelenken (basierend auf zentralem Messwert).
• Der Patient hat eine Schulteroperation in der Vorgeschichte, ein klinisch signifikantes Trauma oder aktuelle Symptome, einschließlich Schmerzen oder eingeschränkter Bewegungsfreiheit am Schultergelenk.
• Der Patient hat eine Koagulopathie, erhält Antikoagulanzien oder es wurde eine Thrombozytopenie oder eine funktionelle Thrombozytenstörung diagnostiziert.
• Der Patient hat eine Paracetamol-Intoleranz in der Vorgeschichte oder es besteht ein medizinischer Zustand oder die Verwendung von Begleitmedikation, für die Paracetamol kontraindiziert ist.

• Der Patient hat eine Kontraindikation für Naproxen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Tramadol (ein Patient mit Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit ist erlaubt, wenn der Patient akzeptiert, die Notfallmedikation auf Paracetamol zu beschränken).
  • Asthma, Rhinitis, Nasenpolypen, urtikarielle oder allergische Reaktionen nach der Einnahme von Aspirin oder anderen nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs).
  • Voraussichtliche Koronararterien-Bypass-Operation während der Studie.
  • Aktive oder Vorgeschichte von Magengeschwüren.
  • Aktive oder Vorgeschichte von gastrointestinalen Blutungen (mit Ausnahme von Hämorrhoiden) oder Perforation.

• Der Patient hat eine Kontraindikation für Tramadol, einschließlich, aber nicht beschränkt auf

  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Tramadol.
  • Der Patient hat innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening oder während der Screening- oder Baseline-Perioden einen Monoaminoxidase-Hemmer verwendet.
• Der Patient hat einen Body-Mass-Index (BMI) > 39 kg/m2.

Herz-Kreislauf:

• Der Patient hat eine klinisch signifikante Anomalie im 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG) beim Screening oder bei Studienbeginn (Besuch 2 vor der Dosis).

• Der Patient hat eines der folgenden:

  • Lebenslange Vorgeschichte von ischämischem oder hämorrhagischem Schlaganfall, Herzstillstand, Torsade de Pointes, klinisch signifikanter struktureller Herzerkrankung oder eine persönliche oder familiäre Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom.
  • Innerhalb von 12 Monaten vor Besuch 2: akutes Koronarsyndrom (z. B. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris [ischämische Herzkrankheit ist zulässig]); Transitorische ischämische Attacke; koronare oder periphere Revaskularisationsverfahren; klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (einschließlich Vorhofflimmern oder -flattern), Herzblock (Herzblock ersten Grades ist zulässig, sofern das PR-Intervall nicht länger als 240 ms ist) oder andere klinisch signifikante kardiovaskuläre Störungen.
  • Aktuelle Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III und IV).
• Der Patient hat einen Ruhepuls < 50 oder > 100 Schläge pro Minute (bpm); systolischer Blutdruck (SBP) > 160 mm Hg; diastolischer Blutdruck (DBP) > 90 mm Hg beim Screening oder bei Studienbeginn (Besuch 2 vor der Dosis). Diese Bewertungen können nach einem angemessenen Zeitraum nach Ermessen des Ermittlers einmal wiederholt werden. Wenn die Wiederholungsmessung die oben genannten Kriterien erfüllt, wird der Patient ausgeschlossen.
• Der Patient hat in der Vorgeschichte unerklärliche synkopale Ereignisse oder eine symptomatische orthostatische Hypotonie beim Screening oder bei Studienbeginn (Besuch 2 vor der Dosis), definiert als posturalbezogene Symptome und mindestens eines der folgenden: SBD im Stehen ≥ 20 mm Hg niedriger als SBD im Liegen, DBP im Stehen ≥ 10 mm Hg niedriger als DBP in Rückenlage.

Klinische Chemie / Hämatologie:

• Der Patient hat (laut Prüfer) klinisch signifikante Anomalien in der klinischen Chemie, Hämatologie oder Urinanalyse beim Screening. Diese Bewertungen können nach einem angemessenen Zeitraum nach Ermessen des Ermittlers (jedoch innerhalb des Screening-Zeitraums) einmal wiederholt werden.
• Der Patient hat Leberwerte (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], Gesamtbilirubin [TBL]) > 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts [ULN] beim Screening. Diese Bewertungen können nach einem angemessenen Zeitraum nach Ermessen des Ermittlers (jedoch innerhalb des Screening-Zeitraums) einmal wiederholt werden.
• Der Patient hat eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von ≤ 60 ml/min/1,73 m2 (Berechnung Modification of Diet in Renal Disease [MDRD]) beim Screening.
• Der Patient hat ein positives Testergebnis für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-A-Virus-Antikörper (Immunglobulin M) (Anti-HAV [IgM]), Hepatitis-C-Virus-Antikörper (Anti-HCV) oder Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus Typ 1 (HIV-1) und/oder Typ 2 (HIV-2) beim Screening.

Vorherige Medikation / medizinischer Eingriff:

• Der Patient hat ein Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Screening erhalten oder soll im Verlauf dieser Studie ein Prüfpräparat erhalten, das keine verblindeten Studienbehandlungen ist.
• Der Patient hat zuvor innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening Antikörper gegen NGF erhalten.
• Der Patient hatte innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening eine größere Operation oder orthopädische Operation oder plant einen chirurgischen Eingriff während der Studie.
• Patient, der kein geeigneter Kandidat für eine Gelenkersatzoperation ist und der nicht in der Lage ist, die chronische Anwendung von NSAR zu beenden.
• Der Patient hat intraartikuläre Kortikosteroide oder intraartikuläre Lokalanästhetika innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening, intraartikuläre Hyaluronsäure innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder eine dieser Therapien während der Screening- oder Baseline-Perioden erhalten.
• Der Patient hat systemische Kortikosteroide innerhalb der letzten 30 Tage vor dem Screening oder während der Screening- oder Baseline-Perioden erhalten (topische, nasale und inhalative Kortikosteroide sind zulässig.)
• Der Patient hat während der Baseline-Periode Medikamente oder nichtmedikamentöse Therapien mit Wirksamkeit zur Linderung von Schmerzen bei Kniegelenksarthrose erhalten, einschließlich rezeptfreier (OTC) Produkte (mit Ausnahme von Eispackungen, Ruhe und Paracetamol).
• Der Patient hat mit Physiotherapie, Akupunktur oder transkutaner elektrischer Nervenstimulation im Zusammenhang mit der Behandlung des Indexknies innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder während des Screenings oder der Baseline-Perioden begonnen oder aufgehört. Stabile Regime dieser Therapien, die mehr als 4 Wochen vor dem Screening eingeführt wurden, sind zulässig, wenn das Regime während der Studie unverändert fortgesetzt werden soll.
• Der Patient hat Opioide für mehr als 4 Tage in der Woche vor dem Screening oder während des Screening-Zeitraums verwendet; oder hat während der Baseline-Periode Opioide erhalten.
• Der Patient hat innerhalb von 12 Monaten vor Besuch 2 Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4)-Inhibitoren verwendet.
• Der Patient hat in den 3 Monaten vor Besuch 2 regelmäßig einen starken systemischen Induktor des Cytochrom P450 (CYP) 3A-Stoffwechsels (z. B. Rifampin, Johanniskraut) verwendet.
• Der Patient hat die Anforderungen für eingeschränkte und verbotene Medikamente und nicht-medikamentöse Therapien während der Baseline-Periode nicht erfüllt.

Freizeitdrogenkonsum:

• Der Patient hat beim Screening (diese Bewertungen können nach einem angemessenen Zeitraum nach Ermessen des Prüfarztes, aber innerhalb des Screening-Zeitraums einmal wiederholt werden) oder zu Studienbeginn einen positiven Drogenscreening für Alkohol oder Freizeitdrogen (einschließlich Cannabinoide) oder nicht verschriebene kontrollierte Substanzen.
• Der Patient hat innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening eine Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch/Abhängigkeit/Missbrauch.

Allgemein:

• Der Patient hat ein schmerzhaftes Zustandssyndrom (z. B. Neuropathie, Fibromyalgie) oder einen anderen gleichzeitigen medizinischen oder arthritischen Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Beurteilung von Schmerzen im Indexknie verfälschen kann.
• Der Patient hat einen HADS-Score (Hospital Anxiety and Depression Scale) > 12 auf einer der Subskalen beim Screening oder bei Studienbeginn (Besuch 2 vor der Dosis).
• Der Patient ist in einen laufenden oder abgeschlossenen Arbeitsunfallanspruch, eine Behinderung oder einen Rechtsstreit im Zusammenhang mit dem Indexknie oder einem Schmerzproblem verwickelt.
• Jeder Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht.
• Der Patient ist ein Mitarbeiter der Astellas-Gruppe, des beteiligten Auftragsforschungsinstituts (CRO) oder des Prüfzentrums, das die Studie durchführt.