Um estudo para avaliar a eficácia analgésica de ASP7962 em pacientes com dor devido à osteoartrite do joelho (OAK)

Critério de inclusão:

• O paciente tem um diagnóstico primário de OA do joelho índice com sintomas por pelo menos 6 meses antes da triagem e o paciente atende aos critérios de classificação clínica do American College of Rheumatology para OA do joelho, definidos pelo seguinte:

  • Dor no joelho e pelo menos 3 dos 6 seguintes:

    1. Idade > 50 anos
    2. Rigidez matinal < 30 minutos
    3. Crepitação em movimento ativo
    4. sensibilidade óssea
    5. alargamento ósseo
    6. Sem calor palpável da sinóvia
• O paciente tem uma imagem radiográfica do joelho indicador (de acordo com os critérios mínimos de qualidade para imagem radiográfica definidos pelo leitor de radiologia central) mostrando evidência de OA com grau Kellgren-Lawrence ≥2 na triagem (com base na leitura central).
• O paciente tem dor moderada a grave no joelho (dor devido a OA do joelho pelo menos 5 dias por semana nos últimos 3 meses antes da triagem, conforme determinado pelo histórico médico do paciente).
• O paciente é ambulatorial e o joelho indicador não deve conter nenhum dispositivo ortopédico e/ou protético.
• Pontuação da subescala de dor WOMAC (com um período de recordação de 48 horas) no joelho índice ≥ 4 no início do estudo (visita 2 pré-dose, média de todas as questões na subescala de dor).
• Pontuação da subescala de função física WOMAC ≥ 4 no início do estudo (visita 2 pré-dose, média de todas as questões na subescala de função física com um período de recordatório de 48 horas).
• O paciente está disposto a descontinuar todos os medicamentos para dor atuais durante os períodos de linha de base e tratamento (até o dia 57) (exceto para medicamentos de resgate permitidos). A aspirina em baixa dose para cardioprofilaxia é permitida.
• O paciente está em conformidade com o registro diário da dor. A conformidade com o preenchimento do diário será definida como avaliações diárias médias de dor em pelo menos 5 dias do período de linha de base, dos quais pelo menos 3 dias estão nos últimos 4 dias antes da visita 2.
• Pacientes do sexo masculino e suas esposas/companheiras com potencial para engravidar devem usar um método de barreira e 1 forma de controle de natalidade altamente eficaz começando na triagem e continuando durante todo o período do estudo e por 90 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• O paciente do sexo masculino não deve doar esperma a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 90 dias após a administração final do medicamento do estudo.

• Paciente do sexo feminino deve:

  • Não ter potencial para engravidar: pós-menopausa (definida como pelo menos 1 ano sem menstruação) antes da triagem ou documentada como estéril cirurgicamente
  • Ou, se tiver potencial para engravidar: concorde em não tentar engravidar durante o estudo e por 28 dias após a administração final do medicamento do estudo e tenha um teste de gravidez negativo na triagem e no início do estudo (visita 2 pré-dose) e, se heterossexualmente ativo, concorda em usar consistentemente um método de barreira e 1 forma de controle de natalidade altamente eficaz começando na triagem e continuando durante todo o período do estudo e por 28 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• A paciente do sexo feminino deve concordar em não amamentar começando na triagem e continuando durante todo o período do estudo e por 28 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• A paciente do sexo feminino não deve doar óvulos começando na triagem e continuando durante todo o período do estudo e por 28 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• O paciente concorda em não participar de outro estudo investigativo desde a triagem até o período de acompanhamento (até o dia 57).

Critério de exclusão:

Histórico Médico/Estado Clínico:

• O paciente tem histórico de tentativa de suicídio ou comportamento suicida. Ideação suicida nos últimos 12 meses (resposta "sim" às perguntas 4 ou 5 na porção de ideação suicida da Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio [C-SSRS]), ou que correm risco significativo de cometer suicídio, como julgados pelo investigador na triagem e no momento da randomização.
• O paciente tem psicose atual ou anterior, transtorno depressivo maior ou outro transtorno psiquiátrico clinicamente significativo.
• O paciente tem uma doença neurológica clinicamente significativa atual ou anterior, incluindo, entre outros, neuropatia periférica, acidente vascular cerebral, comprometimento cognitivo e convulsão. As convulsões febris na infância não são excludentes.
• O paciente tem qualquer distúrbio musculoesquelético descontrolado clinicamente significativo (com exceção de OA), cardiovascular, gastrointestinal, endocrinológico (diabetes mellitus é permitido se controlado [hemoglobina glicada (HbA1c) ≤ 8,0%] e sem neuropatia periférica), hematológico, hepático, imunológico, metabólica, urológica, pulmonar, dermatológica, renal e/ou outra doença grave.
• O paciente tem uma malignidade ativa ou história de malignidade (exceto para câncer de pele não melanoma tratado) nos últimos 5 anos.
• O paciente tem histórico de artrite inflamatória (incluindo artrite reumatóide ou histórico de RPOA, osteonecrose ou necrose avascular de ossos e/ou articulações) ou tem outros diagnósticos que podem aumentar o risco de RPOA (por exemplo, OA atrófica pré-existente, fratura por insuficiência subcondral), ou desalinhamento grave do joelho ou qualquer outra condição relacionada à articulação que torne o paciente inadequado para a participação no estudo (por exemplo, dor articular desproporcionalmente grave ou que tenha características atípicas para dor na OA, deve desencadear uma avaliação médica adicional para determinar fratura por insuficiência subcondral).
• O paciente apresenta achados sugestivos de RPOA ou risco aumentado de RPOA nas radiografias de triagem de articulações indexadas ou não indexadas (com base na leitura central).
• O paciente tem histórico de cirurgia no ombro, trauma clinicamente significativo ou sintomas atuais, incluindo dor ou amplitude de movimento prejudicada na articulação do ombro.
• O paciente tem uma coagulopatia, está recebendo anticoagulantes ou foi diagnosticado com trombocitopenia ou distúrbio funcional das plaquetas.
• O paciente tem história de intolerância ao paracetamol, ou existência de condição médica ou uso de medicação concomitante para a qual o paracetamol é contraindicado.

• O paciente tem qualquer contra-indicação ao naproxeno, incluindo, entre outros:

  • Hipersensibilidade conhecida ao tramadol (um paciente com intolerância ou hipersensibilidade é permitido, se o paciente aceitar limitar a medicação de resgate ao paracetamol).
  • Asma, rinite, pólipos nasais, urticária ou reações do tipo alérgico após tomar aspirina ou outros anti-inflamatórios não esteróides (AINEs).
  • Cirurgia de enxerto de revascularização do miocárdio antecipada durante o estudo.
  • Ulceração péptica ativa ou com história.
  • Sangramento gastrointestinal ativo ou histórico (com exceção de hemorróidas) ou perfuração.

• O paciente tem alguma contraindicação ao tramadol, incluindo, mas não se limitando a

  • Hipersensibilidade conhecida ao tramadol.
  • O paciente usou um inibidor da monoamina oxidase dentro de 2 semanas antes da triagem ou durante a triagem ou períodos basais.
• Paciente apresenta índice de massa corporal (IMC) > 39 kg/m2.

Cardiovascular:

• O paciente tem uma anormalidade clinicamente significativa no eletrocardiograma de 12 derivações (ECG) na triagem ou na linha de base (visita 2 pré-dose).

• O paciente tem qualquer um dos seguintes:

  • História ao longo da vida de acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico, parada cardíaca, torsade de pointes, doença cardíaca estrutural clinicamente significativa ou história pessoal ou familiar de síndrome do QT longo.
  • Nos 12 meses anteriores à visita 2: síndrome coronariana aguda (por exemplo, infarto do miocárdio, angina instável [doença cardíaca isquêmica é permitida]); ataque isquêmico transitório; procedimento de revascularização coronária ou periférica; arritmias cardíacas clinicamente significativas (incluindo fibrilação ou flutter atrial), bloqueio cardíaco (bloqueio cardíaco de primeiro grau é permitido desde que o intervalo PR não seja superior a 240 ms) ou outro distúrbio cardiovascular clinicamente significativo.
  • Insuficiência cardíaca atual (New York Heart Association [NYHA] classes III e IV).
• O paciente apresenta pulsação em repouso < 50 ou > 100 batimentos por minuto (bpm); pressão arterial sistólica (PAS) > 160 mm Hg; pressão arterial diastólica (PAD) > 90 mm Hg na triagem ou linha de base (visita 2 pré-dose). Essas avaliações podem ser repetidas uma vez, após um período de tempo razoável, a critério do investigador. Se a medição repetida atender aos critérios acima, o paciente será excluído.
• O paciente tem um histórico de eventos sincopais inexplicados ou tem hipotensão ortostática sintomática na triagem ou no início do estudo (consulta 2 pré-dose), definida como sintomas relacionados à postura e pelo menos um dos seguintes: PAS em pé ≥ 20 mm Hg menor que a PAS em supino, PAD em pé ≥ 10 mm Hg menor que a PAD supina.

Química Clínica / Hematologia:

• O paciente tem (de acordo com o investigador) anormalidades clinicamente significativas na química clínica, hematologia ou exame de urina na triagem. Essas avaliações podem ser repetidas uma vez, após um período de tempo razoável a critério do investigador (mas dentro do período de triagem).
• O paciente tem quaisquer testes hepáticos (aspartato aminotransferase [AST], alanina aminotransferase [ALT], bilirrubina total [TBL]) > 1,5 vezes o limite superior do normal [LSN] na triagem. Essas avaliações podem ser repetidas uma vez, após um período de tempo razoável a critério do investigador (mas dentro do período de triagem).
• O paciente tem uma taxa de filtração glomerular estimada de ≤ 60 mL/min/1,73m2 (Modificação da Dieta na Doença Renal [MDRD] cálculo) na triagem.
• O paciente tem um resultado de teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpos do vírus da hepatite A (imunoglobulina M) (anti-HAV [IgM]), anticorpos do vírus da hepatite C (anti-HCV) ou anticorpos do vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) e/ou tipo 2 (HIV-2) na triagem.

Medicação prévia/intervenção médica:

• O paciente recebeu qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias (ou 5 meias-vidas do medicamento experimental, o que for mais longo) antes da triagem ou está programado para receber um medicamento experimental diferente dos tratamentos do estudo cego durante o curso deste estudo.
• O paciente recebeu anteriormente anticorpos para NGF dentro de 3 meses antes da triagem.
• O paciente foi submetido a qualquer cirurgia de grande porte ou cirurgia ortopédica dentro de 3 meses antes da triagem ou tem planos de intervenção cirúrgica durante o estudo.
• Paciente que não é um candidato adequado para cirurgia de substituição articular e que não consegue interromper o uso crônico de AINEs.
• O paciente recebeu corticosteróide intra-articular ou anestésicos locais intra-articulares dentro de 3 meses antes da triagem, ácido hialurônico intra-articular dentro de 6 meses antes da triagem ou qualquer uma dessas terapias durante a triagem ou períodos basais.
• O paciente recebeu corticosteroides sistêmicos nos últimos 30 dias antes da triagem ou durante a triagem ou períodos basais (corticosteroides tópicos, nasais e inalatórios são permitidos).
• O paciente recebeu qualquer medicamento ou terapia não medicamentosa com eficácia na redução da dor da OA do joelho, incluindo produtos de venda livre (OTC) (com exceção de compressas de gelo, repouso e paracetamol) durante o período basal.
• O paciente iniciou ou interrompeu fisioterapia, acupuntura ou estimulação elétrica nervosa transcutânea relacionada ao tratamento do joelho índice dentro de 4 semanas antes da triagem ou durante a triagem ou períodos de linha de base. Regimes estáveis ​​dessas terapias introduzidos mais de 4 semanas antes da triagem serão permitidos se o regime continuar inalterado durante o estudo.
• O paciente usou opioides por mais de 4 dias durante a semana anterior à triagem ou durante o período de triagem; ou recebeu qualquer opioide durante o período basal.
• O paciente usou inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) nos 12 meses anteriores à visita 2.
• O paciente usou regularmente qualquer indutor sistêmico forte do metabolismo do citocromo P450 (CYP) 3A (por exemplo, rifampicina, erva de São João) nos 3 meses anteriores à visita 2.
• O paciente não cumpriu os requisitos para medicamentos restritos e proibidos e terapias não medicamentosas durante o período de referência.

Uso de drogas recreativas:

• O paciente tem uma triagem de drogas positiva para álcool ou drogas recreativas (incluindo canabinóides) ou substâncias controladas não prescritas na triagem (essas avaliações podem ser repetidas uma vez, após um período de tempo razoável a critério do investigador, mas dentro do período de triagem) ou na linha de base.
• O paciente tem histórico de abuso/dependência/uso indevido de álcool ou drogas no período de 1 ano antes da triagem.

Em geral:

• O paciente tem qualquer síndrome de condição dolorosa (por exemplo, neuropatia, fibromialgia) ou outra condição médica ou artrítica concomitante que tenha o potencial de confundir a avaliação da dor no joelho indicador, na opinião do investigador.
• O paciente tem uma pontuação na Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS) > 12 em qualquer subescala na triagem ou no início do estudo (visita 2 pré-dose).
• O paciente está envolvido em uma reivindicação de compensação de trabalhadores em andamento ou liquidada, invalidez ou litígio relacionado ao joelho indicador ou a qualquer problema de dor.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para a participação no estudo.
• O paciente é funcionário do Grupo Astellas, da Organização de Pesquisa Contratada (CRO) envolvida ou do local do investigador que executa o estudo.