Første gang i menneskelig (FTIH) undersøgelse af GSK3008348 i raske frivillige og patienter med idiopatisk lungefibrose

Inklusionskriterier:

Del A:

- Mandlige og kvindelige forsøgspersoner >= 18 år på tidspunktet for underskrivelse af samtykkeerklæringen.

Del B og C:

- Mandlige forsøgspersoner >= 45 år og kvindelige forsøgspersoner >= 55 år på tidspunktet for underskrivelse af samtykkeerklæringen.

Del A:

• Sund som bestemt af investigator eller medicinsk kvalificeret udpeget baseret på en medicinsk vurdering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietests, 12-aflednings-EKG og lungefunktionstest.
• Et forsøgsperson med en potentielt klinisk signifikant abnormitet eller laboratorieparametre, som ikke er specifikt opført i inklusions- eller eksklusionskriterierne, uden for referenceområdet for den population, der undersøges, må kun inkluderes, hvis investigatoren i samråd med den medicinske monitor om nødvendigt acceptere og dokumentere, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne. Forsøgspersoner med FEV1-, FVC- og DLCO-værdier uden for normalområdet må kun inkluderes, hvis investigator i samråd med Medical Monitor er enig i og dokumenterer, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne.

Del B og C:

• Forsøgspersonen er ambulant og i stand til at deltage i et PET-scanningsbesøg som ambulant.
• Forsøgspersonerne vil have en diagnose af IPF som bestemt af en ansvarlig og erfaren brystlæge og baseret på etablerede kriterier defineret af American Thoracic Society/European Respiratory Society Internationale Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pnuemonias.
• FVC > 50 % forudsagt og DLCO > 50 % forudsagt. Efter en gennemgang af sikkerhedsdataene i mellemtiden, kan disse kriterier blive ændret til FVC > 50 % forudsagt og DLCO > 40 % forudsagt.

Del A:

- Kropsvægt >=50 Kilogram (kg) og BMI inden for området 19,0 - 35,0 kg/meter kvadrat (m^2) (inklusive).

Del B og C:

• Kropsvægt >=45 kg og BMI inden for området 18,0 - 35,0 kg/m^2 (inklusive)
• Kvindelige forsøgspersoner er berettigede til at deltage, hvis de er i ikke-fertil alder defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré (i tvivlsomme tilfælde en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 milli-international enhed (MIU)/milliliter (ml) og østradiol > 141 picomol (pmol)/liter (l ) er bekræftende (som en sikkerhedsforanstaltning udføres en graviditetstest før dosering, en positiv test fører til udelukkelse).
• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal overholde følgende præventionskrav fra tidspunktet for første dosis af undersøgelsesmedicinen indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicinen. en. Vasektomi med dokumentation for azoospermi b. Mandligt kondom plus partnerbrug af en af ​​nedenstående præventionsmuligheder: i. Svangerskabsforebyggende subdermalt implantat, der opfylder effektivitetskriterierne for Standard Operating Procedure (SOP), inklusive en <1 % fejlprocent om året, som angivet på produktetiketten ii. Intrauterin enhed eller intrauterint system, der opfylder SOP-effektivitetskriterierne, herunder en <1 % fejlprocent om året, som angivet på produktetiketten iii. Oral prævention, enten kombineret eller gestagen alene iv. Injicerbart gestagen v. Svangerskabsforebyggende vaginalring vi. Perkutane svangerskabsforebyggende plastre Dette er en altomfattende liste over de metoder, der opfylder følgende GlaxoSmithKline (GSK) definition af yderst effektive: have en fejlrate på mindre end 1 % om året, når de anvendes konsekvent og korrekt og, når det er relevant, i overensstemmelse med produktetiketten. For ikke-produktmetoder (f.eks. mandlig sterilitet) bestemmer investigator, hvad der er konsekvent og korrekt brug. Efterforskeren er ansvarlig for at sikre, at forsøgspersoner forstår, hvordan man korrekt anvender disse præventionsmetoder.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen og i protokollen

Ekskluderingskriterier:

• Alanintransaminase og bilirubin >1,5x5x øvre normalgrænse (ULN) (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
• Aktuel eller historie med lysfølsomhed.
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten)
• QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc )> 450 millisekund (msec) eller QTc > 480 msec i forsøgspersoner med Bundle Branch Block
• Aktuel øvre eller nedre luftvejsinfektion ved indlæggelse på den kliniske afdeling.

Del B og C:

• Anamnese eller lider af klaustrofobi eller forsøgsperson føler sig ude af stand til at ligge fladt og stille på ryggen i en periode på op til 2 timer i PET/CT-scanneren (bemærk, en hvileperiode vil være tilladt under scanningen, hvis det er nødvendigt).
• Tidligere inklusion i en forsknings- og/eller medicinsk protokol, der involverer nuklearmedicin, PET eller radiologiske undersøgelser eller erhvervsmæssig eksponering, der resulterer i strålingseksponering på mere end 10 millisievert (mSv) over de seneste 3 år eller mere end 10 mSv i et enkelt år, inklusive den foreslåede undersøgelse . Klinisk eksponering, som forsøgspersonen modtager en direkte fordel af, indgår ikke i disse beregninger.
• Personer med aktuel IPF-eksacerbation, øvre eller nedre luftvejsinfektion.
• Forsøgspersoner med svær samtidig kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), for eksempel FEV1 < 60 % forudsagt.

Alle dele:

• Brug af forbudt medicin
• Forsøgspersoner, der i øjeblikket tager Pirfenidon eller Nintedanib, eller som har fået Pirfenidon eller Nintedanib inden for de 30 dage før den første doseringsdag, vil blive udelukket fra undersøgelsen.
• Forsøgspersoner, der har ordineret langvarig kontinuerlig iltbehandling i hjemmet (dem, hvis brug af ilt er intermitterende og kun til symptomlindring, er ikke udelukket)
• Historik med regelmæssigt alkoholforbrug over: Et gennemsnitligt ugentligt indtag på >21 enheder for mænd eller >14 enheder for kvinder. En enhed svarer til 8 g alkohol: en halv pint (~240 ml) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål spiritus.
• Kotininniveauer i urinen, der indikerer rygning eller historie eller regelmæssig brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 3 måneder før screening.
• Anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), positivt hepatitis C antistof testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling. Forsøgspersoner med positivt hepatitis C-antistof på grund af tidligere løst sygdom kan kun tilmeldes, hvis der opnås en bekræftende negativ Hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) polymerasekædereaktion (PCR)-test.
• En positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse.
• En positiv test for antistof til humant immundefektvirus (HIV).
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for 56 dage.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.

Del B og C:

• Tidligere eller nuværende eksponering for dyr, der kan rumme mund- og klovsygevirus (FMDV2).
• Tidligere langtidsophold (>= 3 måneder) i et land, hvor FMDV2 er endemisk (såsom visse områder i Afrika, Asien og Sydamerika)