First Time in Human (FTIH)-Studie zu GSK3008348 bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose

Einschlusskriterien:

Teil A:

- Männliche und weibliche Probanden >= 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.

Teil B und C:

- Männliche Probanden >= 45 Jahre und weibliche Probanden >= 55 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

Teil A:

• Gesund, wie vom Prüfarzt oder einem medizinisch qualifizierten Beauftragten festgestellt, basierend auf einer medizinischen Bewertung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests, 12-Kanal-EKG und Lungenfunktionstests.
• Ein Proband mit einer potenziell klinisch signifikanten Anomalie oder Laborparametern, die nicht ausdrücklich in den Einschluss- oder Ausschlusskriterien aufgeführt sind, außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population, darf nur nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor aufgenommen werden Stimmen Sie bei Bedarf zu und dokumentieren Sie, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren einführt und die Studienverfahren nicht beeinträchtigt. Probanden mit FEV1-, FVC- und DLCO-Werten außerhalb des normalen Bereichs dürfen nur eingeschlossen werden, wenn der Prüfarzt in Absprache mit dem medizinischen Monitor zustimmt und dokumentiert, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren einführt und die Studienverfahren nicht beeinträchtigt.

Teil B und C:

• Das Subjekt ist ambulant und in der Lage, ambulant an einem PET-Scan-Besuch teilzunehmen.
• Die Probanden haben eine IPF-Diagnose, die von einem verantwortungsvollen und erfahrenen Thoraxarzt bestimmt wird und auf etablierten Kriterien basiert, die von der American Thoracic Society/European Respiratory Society Internationale multidisziplinäre Konsensus-Klassifikation der idiopathischen interstitiellen Pneumonien definiert wurden.
• FVC > 50 % vorhergesagt und DLCO > 50 % vorhergesagt. Nach einer zwischenzeitlichen Überprüfung der Sicherheitsdaten können diese Kriterien auf FVC > 50 % vorhergesagt und DLCO > 40 % vorhergesagt geändert werden.

Teil A:

- Körpergewicht >=50 Kilogramm (kg) und BMI im Bereich 19,0 - 35,0 kg/Quadratmeter (m^2) (einschließlich).

Teil B und C:

• Körpergewicht >=45 kg und BMI im Bereich 18,0 - 35,0 kg/m^2 (inklusive)
• Weibliche Probanden sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht gebärfähig sind, definiert als prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe (in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 Milli-Internationale Einheit (MIU)/Milliliter (ml) und Estradiol > 141 Picomol (pmol)/Liter (l ) ist bestätigend (vor der Einnahme wird vorsorglich ein Schwangerschaftstest durchgeführt, ein positiver Test führt zum Ausschluss).
• Männliche Probanden mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen die folgenden Verhütungsvorschriften ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation einhalten. a. Vasektomie mit Nachweis einer Azoospermie b. Kondom für Männer plus Partnerbenutzung einer der folgenden Verhütungsmethoden: i. Kontrazeptives subdermales Implantat, das die Wirksamkeitskriterien der Standardarbeitsanweisung (SOP) erfüllt, einschließlich einer Ausfallrate von <1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben. ii. Intrauterinpessar oder Intrauterinsystem, das die SOP-Wirksamkeitskriterien erfüllt, einschließlich einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr, wie auf dem Produktetikett angegeben iii. Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder Gestagen allein iv. Injizierbares Gestagen v. Vaginalring zur Empfängnisverhütung vi. Perkutane Verhütungspflaster Dies ist eine umfassende Liste der Methoden, die der folgenden GlaxoSmithKline (GSK)-Definition von hochwirksam entsprechen: mit einer Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung und, sofern zutreffend, in Übereinstimmung mit das Produktetikett. Bei nicht produktbezogenen Methoden (z. B. männliche Sterilität) bestimmt der Prüfarzt, was eine konsistente und korrekte Anwendung ist. Der Prüfarzt ist dafür verantwortlich sicherzustellen, dass die Probanden verstehen, wie diese Verhütungsmethoden richtig anzuwenden sind.
• In der Lage, eine unterzeichnete informierte Einwilligung zu erteilen, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einwilligungsformular und im Protokoll aufgeführt sind

Ausschlusskriterien:

• Alanintransaminase und Bilirubin > 1,5 x 5 x obere Grenze des Normalwerts (ULN) (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %) ist.
• Aktuelle oder Geschichte der Lichtempfindlichkeit.
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine)
• QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) > 450 Millisekunden (ms) oder QTc > 480 ms bei Probanden mit Schenkelblock
• Aktuelle Infektion der oberen oder unteren Atemwege bei Aufnahme in die klinische Einheit.

Teil B und C:

• Vorgeschichte oder leidet an Klaustrophobie oder der Patient fühlt sich nicht in der Lage, für einen Zeitraum von bis zu 2 Stunden im PET/CT-Scanner flach und ruhig auf dem Rücken zu liegen (beachten Sie, dass während des Scans bei Bedarf eine Ruhepause eingeräumt wird).
• Frühere Aufnahme in ein Forschungs- und/oder medizinisches Protokoll mit nuklearmedizinischen, PET- oder radiologischen Untersuchungen oder beruflicher Exposition, die zu einer Strahlenexposition von mehr als 10 Millisievert (mSv) in den letzten 3 Jahren oder mehr als 10 mSv in einem einzigen Jahr führte, einschließlich der vorgeschlagenen Studie . Die klinische Exposition, von der der Proband einen direkten Nutzen zieht, ist in diesen Berechnungen nicht enthalten.
• Patienten mit aktueller IPF-Exazerbation, Infektion der oberen oder unteren Atemwege.
• Patienten mit gleichzeitig bestehender schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), z. B. FEV1 < 60 % des Sollwerts.

Alle Teile:

• Verwendung verbotener Medikamente
• Probanden, die derzeit Pirfenidon oder Nintedanib einnehmen oder die Pirfenidon oder Nintedanib innerhalb der 30 Tage vor dem ersten Dosierungstag erhalten haben, werden von der Studie ausgeschlossen.
• Patienten, denen eine langfristige kontinuierliche Sauerstofftherapie zu Hause verschrieben wurde (Personen, deren Sauerstoff intermittierend und nur zur Symptomlinderung verwendet wird, sind nicht ausgeschlossen)
• Alkoholkonsum in der Vorgeschichte regelmäßig über: Eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von > 21 Einheiten für Männer oder > 14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 g Alkohol: ein halbes Pint (~240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 (25 ml) Maß Spirituose.
• Cotininspiegel im Urin, die auf Rauchen oder Vorgeschichte oder regelmäßigen Konsum von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening hindeuten.
• Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie in der Anamnese.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder Komponenten davon oder Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern aufgrund einer zuvor abgeklungenen Krankheit können nur aufgenommen werden, wenn ein bestätigender negativer Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA)-Polymerase-Kettenreaktionstest (PCR) vorliegt.
• Ein positiver Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie.
• Ein positiver Test auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Verabreichungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.

Teil B und C:

• Frühere oder aktuelle Exposition gegenüber Tieren, die das Maul- und Klauenseuche-Virus (FMDV2) beherbergen können.
• Früherer längerfristiger (>= 3 Monate) Aufenthalt in einem Land, in dem FMDV2 endemisch ist (z. B. bestimmte Gebiete in Afrika, Asien und Südamerika)