Ensimmäistä kertaa ihmisillä (FTIH) -tutkimus GSK3008348:sta terveillä vapaaehtoisilla ja idiopaattisilla keuhkofibroosipotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

Osa A:

- Mies- ja naishenkilöt >= 18 vuotta suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.

Osat B ja C:

- Miehet >= 45 vuotta ja naispuoliset >= 55 vuotta suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä.

Osa A:

• Terve, jonka tutkija tai lääketieteellisesti pätevä henkilö on määrittänyt lääketieteellisen arvioinnin perusteella, mukaan lukien sairaushistoria, fyysinen tutkimus, laboratoriotestit, 12-kytkentäinen EKG ja keuhkojen toimintatestit.
• Koehenkilö, jolla on mahdollisesti kliinisesti merkittävä poikkeavuus tai laboratorioparametrit, joita ei ole nimenomaisesti lueteltu sisällyttämis- tai poissulkemiskriteereissä tutkittavan populaation vertailualueen ulkopuolella, voidaan ottaa mukaan vain, jos tutkija neuvottelee Medical Monitorin kanssa. tarvittaessa hyväksy ja dokumentoi, että löydös ei todennäköisesti aiheuta lisäriskitekijöitä eikä häiritse tutkimusmenettelyjä. Koehenkilöt, joiden FEV1-, FVC- ja DLCO-arvot ovat normaalin alueen ulkopuolella, voidaan ottaa mukaan vain, jos tutkija Medical Monitorin kanssa neuvotellen hyväksyy ja dokumentoi, että löydös ei todennäköisesti aiheuta lisäriskitekijöitä eikä häiritse tutkimusmenetelmiä.

Osat B ja C:

• Tutkittava on avohoidossa ja pystyy käymään PET-skannauskäynnillä avohoidossa.
• Koehenkilöillä on vastuullisen ja kokeneen rintalääkärin määrittämä IPF-diagnoosi, joka perustuu American Thoracic Societyn/European Respiratory Societyn kansainvälisen idiopaattisten interstitiaalisten keuhkokuumeiden monitieteisen konsensusluokituksen määrittämiin kriteereihin.
• FVC > 50 % ennustettu ja DLCO > 50 % ennustettu. Väliaikaisen turvallisuustietojen tarkastelun jälkeen nämä kriteerit voidaan muuttaa FVC:ksi > 50 % ennustetuksi ja DLCO:ksi > 40 % ennustetuksi.

Osa A:

- Ruumiinpaino >=50 kg (kg) ja BMI välillä 19,0 - 35,0 kg/neliömetri (m^2) (mukaan lukien).

Osat B ja C:

• Paino >=45 kg ja BMI välillä 18,0–35,0 kg/m^2 (mukaan lukien)
• Naispuoliset koehenkilöt ovat oikeutettuja osallistumaan, jos he ovat ei-hedelmöitysikäisiä, jotka määritellään premenopausaalisille naisille, joilla on dokumentoitu munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto; tai postmenopausaalinen määritellään 12 kuukauden spontaani amenorrea (epäiltävissä tapauksissa verinäyte, jossa samanaikaisesti follikkelia stimuloivaa hormonia (FSH) > 40 milli-kansainvälistä yksikköä (MIU)/millilitra (ml) ja estradiolia > 141 pikomolia (pmol)/litra (l) ) on vahvistava (varmuuden vuoksi raskaustesti tehdään ennen annostelua, positiivinen testi johtaa poissulkemiseen).
• Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispartnereita, on noudatettava seuraavia ehkäisyvaatimuksia ensimmäisestä tutkimuslääkitysannoksesta 90 päivään viimeisen tutkimuslääkitysannoksen jälkeen. a. Vasektomia atsoospermian dokumentaatiolla b. Miesten kondomi sekä kumppanin käyttö jollakin seuraavista ehkäisyvaihtoehdoista: i. Ihonalainen ehkäisyimplantti, joka täyttää Standard Operating Procedure (SOP) -tehokkuuskriteerit, mukaan lukien < 1 % epäonnistumisaste vuodessa, kuten tuotteen etiketissä mainitaan ii. Kohdunsisäinen laite tai kohdunsisäinen järjestelmä, joka täyttää SOP:n tehokkuuskriteerit, mukaan lukien < 1 %:n epäonnistumisaste vuodessa, kuten tuotteen etiketissä mainitaan iii. Suun kautta otettava ehkäisy, joko yhdistelmä tai progestiini yksin iv. Injektoitava progestiini v. Ehkäisyväline emätinrengas vi. Perkutaaniset ehkäisylaastarit Tämä on kattava luettelo menetelmistä, jotka täyttävät seuraavan GlaxoSmithKlinen (GSK) erittäin tehokkaiden määritelmän: epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein ja soveltuvin osin ohjeiden mukaisesti. tuotteen etiketti. Muiden kuin tuotemenetelmien (esim. miessteriiliyden) osalta tutkija määrittää, mikä on johdonmukaista ja oikeaa käyttöä. Tutkija on vastuussa siitä, että tutkittavat ymmärtävät, kuinka näitä ehkäisymenetelmiä käytetään oikein.
• Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää suostumuslomakkeessa ja pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen

Poissulkemiskriteerit:

• Alaniinitransaminaasi ja bilirubiini > 1,5 x 5 x normaalin yläraja (ULN) (eristetty bilirubiini > 1,5 x ULN on hyväksyttävä, jos bilirubiini fraktioidaan ja suora bilirubiini < 35 %).
• Nykyinen tai historiallinen valoherkkyys.
• Nykyinen tai krooninen maksasairaus tai tiedossa olevat maksan tai sapen poikkeavuudet (lukuun ottamatta Gilbertin oireyhtymää tai oireettomia sappikiviä)
• QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) > 450 millisekuntia (ms) tai QTc:llä > 480 ms koehenkilöillä, joilla on nippuhaaralukko
• Nykyinen ylempien tai alempien hengitysteiden tulehdus kliiniseen yksikköön saapuessa.

Osat B ja C:

• Aiemmin tai kärsinyt klaustrofobiasta tai koehenkilö ei pysty makaamaan tasaisesti selällään enintään 2 tunnin ajan PET/CT-skannerissa (huomaa, että skannauksen aikana sallitaan yksi lepoaika tarvittaessa).
• Aikaisempi sisällyttäminen tutkimukseen ja/tai lääketieteelliseen protokollaan, johon liittyy isotooppilääketieteellinen, PET- tai radiologisia tutkimuksia tai työperäinen altistus, joka on aiheuttanut yli 10 millisievertiä (mSv) säteilyaltistuksen viimeisen kolmen vuoden aikana tai yli 10 mSv yhden vuoden aikana, mukaan lukien ehdotettu tutkimus . Kliininen altistuminen, josta koehenkilö saa suoraa hyötyä, ei sisälly näihin laskelmiin.
• Potilaat, joilla on tällä hetkellä IPF:n paheneminen, ylempien tai alempien hengitysteiden infektio.
• Koehenkilöt, joilla on samanaikaisesti vakava krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), esimerkiksi FEV1 < 60 % ennustettu.

Kaikki osat:

• Kiellettyjen lääkkeiden käyttö
• Koehenkilöt, jotka käyttävät parhaillaan pirfenidonia tai nintedanibia tai ovat saaneet pirfenidonia tai nintedanibia 30 päivän aikana ennen ensimmäistä annostelupäivää, suljetaan pois tutkimuksesta.
• Koehenkilöt, joille määrättiin pitkäkestoista jatkuvaa kotihappihoitoa (ei suljeta pois niitä, joiden hapen käyttö on ajoittaista ja vain oireiden lievitystä varten)
• Säännöllisesti ylittävä alkoholinkäyttö historiassa: Keskimääräinen viikoittainen saanti >21 yksikköä miehillä tai >14 yksikköä naisilla. Yksi yksikkö vastaa 8 grammaa alkoholia: puolituppia (~240 ml) olutta, 1 lasillinen (125 ml) viiniä tai 1 (25 ml) annos väkevää alkoholia.
• Virtsan kotiniiniarvot, jotka viittaavat tupakointiin tai tupakkaa tai nikotiinia sisältävien tuotteiden säännölliseen käyttöön 3 kuukauden aikana ennen seulontaa.
• Aiempi herkkyys hepariinille tai hepariinin aiheuttama trombosytopenia.
• Aiempi herkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai sen aineosalle tai lääkeaine- tai muu allergia, joka tutkijan tai Medical Monitorin näkemyksen mukaan on vasta-aiheinen.
• Hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) läsnäolo, positiivinen hepatiitti C -vasta-ainetesti seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti C vasta-aine johtuen aiemmin parantuneesta sairaudesta, voidaan ottaa mukaan vain, jos hepatiitti C:n ribonukleiinihappo (RNA) -polymeraasiketjureaktio (PCR) -testi on vahvistava negatiivinen.
• Positiivinen tutkimusta edeltävä huume-/alkoholi-seulonta.
• Positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineelle.
• Jos tutkimukseen osallistuminen johtaisi yli 500 ml:n veren tai verituotteiden luovuttamiseen 56 päivän kuluessa.
• Koehenkilö on osallistunut kliiniseen tutkimukseen ja saanut tutkimusvalmistetta seuraavan ajanjakson aikana ennen ensimmäistä annostuspäivää tässä tutkimuksessa: 30 päivää, 5 puoliintumisaikaa tai kaksinkertainen tutkimustuotteen biologisen vaikutuksen kesto ( kumpi on pidempi).
• Altistuminen yli neljälle uudelle kemialliselle kokonaisuudelle 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annostelupäivää.

Osat B ja C:

• Aiempi tai nykyinen altistuminen eläimille, joilla saattaa olla suu- ja sorkkatautivirusta (FMDV2).
• Aiempi pitkäaikainen (>= 3 kuukautta) oleskelu maassa, jossa FMDV2 on endeeminen (kuten tietyillä alueilla Afrikassa, Aasiassa ja Etelä-Amerikassa)