Estudio por primera vez en humanos (FTIH) de GSK3008348 en voluntarios sanos y pacientes con fibrosis pulmonar idiopática

Criterios de inclusión:

Parte A:

- Sujetos masculinos y femeninos >= 18 años al momento de firmar el consentimiento informado.

Partes B y C:

- Sujetos masculinos >= 45 años y sujetos femeninos >= 55 años al momento de firmar el consentimiento informado.

Parte A:

• Saludable según lo determinado por el investigador o la persona designada médicamente calificada en base a una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio, ECG de 12 derivaciones y pruebas de función pulmonar.
• Un sujeto con una anormalidad o parámetro(s) de laboratorio potencialmente significativo(s) clínicamente que no está(n) enumerado(s) específicamente en los criterios de inclusión o exclusión, fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede ser incluido solo si el investigador, en consulta con el Monitor Médico si es necesario, acuerde y documente que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y que no interfiera con los procedimientos del estudio. Los sujetos con valores de FEV1, FVC y DLCO fuera del rango normal pueden incluirse solo si el investigador, en consulta con el Monitor médico, acepta y documenta que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y no interfiera con los procedimientos del estudio.

Partes B y C:

• El sujeto es ambulatorio y capaz de asistir a una visita de exploración PET como paciente ambulatorio.
• Los sujetos tendrán un diagnóstico de FPI determinado por un médico torácico responsable y con experiencia y basado en los criterios establecidos definidos por la clasificación de consenso multidisciplinario internacional de las neumonías intersticiales idiopáticas de la American Thoracic Society/European Respiratory Society Internationale.
• FVC > 50 % previsto y DLCO > 50 % previsto. Luego de una revisión de los datos de seguridad en el ínterin, estos criterios pueden modificarse a FVC > 50 % previsto y DLCO > 40 % previsto.

Parte A:

- Peso corporal >=50 Kilogramo (kg) e IMC dentro del rango 19.0 - 35.0 kg/metro cuadrado (m^2) (inclusive).

Partes B y C:

• Peso corporal >=45 kg e IMC dentro del rango 18.0 - 35.0 kg/m^2 (inclusive)
• Las mujeres son elegibles para participar si no tienen potencial fértil definidas como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea (en casos dudosos, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) simultánea > 40 mili-unidad internacional (MIU)/mililitro (ml) y estradiol > 141 picomol (pmol)/litro (l) ) es confirmatorio (como medida de precaución, se realiza una prueba de embarazo antes de la dosificación, una prueba positiva conduce a la exclusión).
• Los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben cumplir con los siguientes requisitos de anticoncepción desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta 90 días después de la última dosis del medicamento del estudio. una. Vasectomía con documentación de azoospermia b. Condón masculino más uso por parte de la pareja de una de las siguientes opciones anticonceptivas: i. Implante subdérmico anticonceptivo que cumple con los criterios de eficacia del procedimiento operativo estándar (SOP), incluida una tasa de fracaso <1 % por año, como se indica en la etiqueta del producto ii. Dispositivo intrauterino o sistema intrauterino que cumple con los criterios de efectividad de SOP, incluida una tasa de falla de <1% por año, como se indica en la etiqueta del producto iii. Anticonceptivo oral, ya sea combinado o con progestágeno solo iv. Progestágeno inyectable v. Anillo vaginal anticonceptivo vi. Parches anticonceptivos percutáneos Esta es una lista exhaustiva de los métodos que cumplen con la siguiente definición de GlaxoSmithKline (GSK) de altamente efectivo: tener una tasa de falla de menos del 1 % por año cuando se usa de manera constante y correcta y, cuando corresponde, de acuerdo con la etiqueta del producto. Para los métodos sin productos (p. ej., esterilidad masculina), el investigador determina cuál es el uso consistente y correcto. El investigador es responsable de asegurarse de que los sujetos entiendan cómo usar correctamente estos métodos anticonceptivos.
• Capaz de dar consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento y en el protocolo

Criterio de exclusión:

• Alanina transaminasa y bilirrubina >1,5x5xlímite superior normal (ULN) (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa <35%).
• Fotosensibilidad actual o previa.
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos)
• Intervalo QT corregido para frecuencia cardíaca (QTc) > 450 milisegundos (mseg) o QTc > 480 mseg en sujetos con Bloqueo de Rama del Haz
• Infección actual del tracto respiratorio superior o inferior al ingreso a la unidad clínica.

Partes B y C:

• Tiene antecedentes o sufre de claustrofobia o el sujeto se siente incapaz de acostarse y quedarse quieto boca arriba durante un período de hasta 2 horas en el escáner PET/CT (tenga en cuenta que se permitirá un período de descanso durante el examen si es necesario).
• Inclusión previa en una investigación y/o protocolo médico que involucre medicina nuclear, PET o investigaciones radiológicas o exposición ocupacional que resulte en una exposición a la radiación superior a 10 milisievert (mSv) durante los últimos 3 años o superior a 10 mSv en un solo año, incluido el estudio propuesto . La exposición clínica de la que el sujeto recibe un beneficio directo no se incluye en estos cálculos.
• Sujetos con exacerbación actual de FPI, infección del tracto respiratorio superior o inferior.
• Sujetos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) coexistente grave, por ejemplo, FEV1 < 60 % del valor teórico.

Todas las partes:

• Uso de medicamentos prohibidos.
• Los sujetos que actualmente estén tomando Pirfenidona o Nintedanib o que hayan recibido Pirfenidona o Nintedanib dentro de los 30 días anteriores al primer día de dosificación serán excluidos del estudio.
• Sujetos a los que se les recetó oxigenoterapia domiciliaria continua a largo plazo (no se excluyen aquellos cuyo uso de oxígeno es intermitente y solo para el alivio de los síntomas)
• Historial de consumo de alcohol regularmente superior a: Una ingesta semanal promedio de >21 unidades para hombres o >14 unidades para mujeres. Una unidad equivale a 8 g de alcohol: media pinta (~240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.
• Niveles de cotinina en orina indicativos de tabaquismo o antecedentes o uso regular de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
• Antecedentes de sensibilidad a alguno de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otros que, a juicio del investigador o Monitor Médico, contraindique su participación.
• Presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos debido a una enfermedad previamente resuelta pueden inscribirse, solo si se obtiene una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C negativa confirmatoria.
• Una prueba de drogas/alcohol previa al estudio positiva.
• Una prueba positiva para el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Donde la participación en el estudio daría como resultado la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de los 56 días.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.

Partes B y C:

• Exposición anterior o actual a animales que pueden albergar el virus de la fiebre aftosa (FMDV2).
• Residencia previa a largo plazo (>= 3 meses) en un país donde el virus de la fiebre aftosa 2 es endémico (como ciertas áreas de África, Asia y América del Sur)