Estudo pela primeira vez em humanos (FTIH) de GSK3008348 em voluntários saudáveis ​​e pacientes com fibrose pulmonar idiopática

Critério de inclusão:

Parte A:

- Indivíduos do sexo masculino e feminino >= 18 anos no momento da assinatura do termo de consentimento.

Partes B e C:

- Indivíduos do sexo masculino >= 45 anos e indivíduos do sexo feminino >= 55 anos no momento da assinatura do termo de consentimento.

Parte A:

• Saudável conforme determinado pelo investigador ou médico qualificado com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais, ECG de 12 derivações e testes de função pulmonar.
• Um indivíduo com uma anormalidade clinicamente significativa ou parâmetro(s) laboratorial(is) que esteja/não esteja especificamente listado nos critérios de inclusão ou exclusão, fora do intervalo de referência para a população em estudo, pode ser incluído somente se o investigador em consulta com o Monitor Médico se necessário, concorde e documente que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo. Indivíduos com valores de FEV1, FVC e DLCO fora da faixa normal podem ser incluídos apenas se o investigador, em consulta com o Monitor Médico, concordar e documentar que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interfira nos procedimentos do estudo.

Partes B e C:

• O sujeito é ambulante e capaz de comparecer a uma visita de tomografia PET como paciente ambulatorial.
• Os indivíduos terão um diagnóstico de FPI conforme determinado por um médico pneumologista experiente e responsável e com base em critérios estabelecidos definidos pela Classificação de Consenso Multidisciplinar da American Thoracic Society/European Respiratory Society Internationale das Pnuemonias Intersticiais Idiopáticas.
• CVF > 50% previsto e DLCO > 50% previsto. Após uma revisão dos dados de segurança no ínterim, esses critérios podem ser alterados para FVC > 50% previsto e DLCO > 40% previsto.

Parte A:

- Peso corporal >=50 Quilograma (kg) e IMC na faixa de 19,0 - 35,0 kg/metro quadrado (m^2) (inclusive).

Partes B e C:

• Peso corporal >=45 kg e IMC dentro da faixa de 18,0 - 35,0 kg/m^2 (inclusive)
• Indivíduos do sexo feminino são elegíveis para participar se não tiverem potencial para engravidar, definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária documentada ou histerectomia; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea (em casos questionáveis, uma amostra de sangue com hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 miliunidade internacional (MIU)/mililitro (ml) e estradiol > 141 picomole (pmol)/litro (l ) é confirmatório (como precaução, um teste de gravidez é realizado antes da dosagem, um teste positivo leva à exclusão).
• Indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem cumprir os seguintes requisitos de contracepção desde o momento da primeira dose da medicação do estudo até 90 dias após a última dose da medicação do estudo. uma. Vasectomia com documentação de azoospermia b. Preservativo masculino mais uso do parceiro de uma das opções contraceptivas abaixo: i. Implante subdérmico anticoncepcional que atende aos critérios de eficácia do Procedimento Operacional Padrão (POP), incluindo uma taxa de falha <1% ao ano, conforme indicado no rótulo do produto ii. Dispositivo intrauterino ou sistema intrauterino que atende aos critérios de eficácia do SOP, incluindo uma taxa de falha <1% ao ano, conforme declarado no rótulo do produto iii. Anticoncepcional oral, combinado ou progestagênio sozinho iv. Progestágeno injetável v. Anel vaginal contraceptivo vi. Adesivos anticoncepcionais percutâneos Esta é uma lista abrangente dos métodos que atendem à seguinte definição da GlaxoSmithKline (GSK) de altamente eficaz: ter uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta e, quando aplicável, de acordo com o rótulo do produto. Para métodos sem produto (por exemplo, esterilidade masculina), o investigador determina o que é uso consistente e correto. O investigador é responsável por garantir que os participantes entendam como usar adequadamente esses métodos de contracepção.
• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento e no protocolo

Critério de exclusão:

• Alanina transaminase e bilirrubina >1,5x5xlimite superior do normal (LSN) (bilirrubina isolada >1,5xLSN é aceitável se a bilirrubina for fracionada e a bilirrubina direta <35%).
• Atual ou histórico de fotossensibilidade.
• História atual ou crônica de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos)
• Intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTc ) > 450 milissegundos (ms) ou QTc > 480 ms em indivíduos com bloqueio de ramo
• Infecção atual do trato respiratório superior ou inferior à admissão na unidade clínica.

Partes B e C:

• Histórico ou sofre de claustrofobia ou o sujeito se sente incapaz de ficar deitado e imóvel por um período de até 2 horas no scanner PET/CT (observação, um período de descanso será permitido durante o exame, se necessário).
• Inclusão prévia em pesquisa e/ou protocolo médico envolvendo medicina nuclear, PET ou investigações radiológicas ou exposição ocupacional resultando em exposição à radiação superior a 10 milisievert (mSv) nos últimos 3 anos ou superior a 10 mSv em um único ano, incluindo o estudo proposto . A exposição clínica da qual o sujeito recebe um benefício direto não é incluída nesses cálculos.
• Indivíduos com exacerbação atual de FPI, infecção do trato respiratório superior ou inferior.
• Indivíduos com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) coexistente grave, por exemplo VEF1 < 60% do previsto.

Todas as partes:

• Uso de medicamento proibido
• Os indivíduos que estão atualmente tomando Pirfenidona ou Nintedanib ou que receberam Pirfenidona ou Nintedanib nos 30 dias anteriores ao primeiro dia de dosagem serão excluídos do estudo.
• Indivíduos com prescrição de oxigenoterapia domiciliar contínua de longo prazo (aqueles cujo uso de oxigênio é intermitente e apenas para alívio dos sintomas não são excluídos)
• Histórico de consumo regular de álcool acima de: Uma ingestão semanal média de >21 unidades para homens ou >14 unidades para mulheres. Uma unidade equivale a 8 g de álcool: meio litro (~240 ml) de cerveja, 1 copo (125 ml) de vinho ou 1 medida (25 ml) de destilado.
• Níveis de cotinina urinária indicativos de tabagismo ou histórico ou uso regular de produtos contendo tabaco ou nicotina dentro de 3 meses antes da triagem.
• História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina.
• Histórico de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do Monitor Médico, contra-indicam sua participação.
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), resultado positivo do teste de anticorpos da hepatite C na triagem ou dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Indivíduos com anticorpo positivo para Hepatite C devido a doença previamente resolvida podem ser inscritos, somente se um teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) de ácido ribonucléico (RNA) confirmatório negativo para Hepatite C for obtido.
• Uma triagem positiva de drogas/álcool pré-estudo.
• Um teste positivo para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL em 56 dias.
• O sujeito participou de um ensaio clínico e recebeu um produto experimental dentro do seguinte período de tempo antes do primeiro dia de dosagem no estudo atual: 30 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental ( o que for mais longo).
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.

Partes B e C:

• Exposição anterior ou atual a animais que podem abrigar o vírus da febre aftosa (FMDV2).
• Residência anterior de longo prazo (>= 3 meses) em um país onde o FMDV2 é endêmico (como certas áreas da África, Ásia e América do Sul)