Fase I undersøgelse af kombination af Gedatolisib med Palbociclib og Faslodex hos patienter med ER+/HER2-brystkræft

Inklusionskriterier:

A. Stadie I-IV, med primær cancer på plads, ikke-inflammatorisk invasiv brystkræft bekræftet af kernenål eller incisionsbiopsi (excisionsbiopsi er ikke tilladt):

• sygdommen er ER+ (defineret som ER-ekspression >10 % af invasive cancerceller i henhold til immunhistokemisk [IHC] farvning)
• HER2- (defineret som IHC-farvning af 0 til 1+ eller fluorescens in situ hybridisering [FISH] forhold mellem HER2 genkopi/kromosom 17 af
• sygdommen er tidligere ubehandlet for brystkræft, opererbar og har til hensigt at blive opereret for sin sygdom (f.eks. en mastektomi eller lumpektomi) efter afslutning af neoadjuverende terapi
• sygdommen skal være målbar, defineret som klinisk eller radiografisk målbar mållæsion i brystet, der er ≥1 cm i diameter
• sygdommen kan ikke kun være aksillær sygdom (dvs. ingen identificerbar tumor i brystet, der er ≥1 cm ved fysisk undersøgelse eller radiografisk undersøgelse)
• sygdommen kan være multi-centrisk eller bilateral sygdom, forudsat at mållæsionen opfylder ovennævnte berettigelseskriterier
• brystkræftpatienter med lobulær og luminal histologi vil blive inkluderet. Patienter med lobulær histologi bør dog ikke være mere end en fjerdedel af det samlede antal patienter i dette forsøg, da forsøgslægemidlerne sandsynligvis vil have større aktiviteter hos patienter med luminal histologi.

(Note 1: Hos patienter med stadium III sygdom udføres billeddiagnostiske undersøgelser for at udelukke åbenlys metastatisk sygdom. Hos patienter med klinisk positive aksiller udføres histologisk bekræftelse ved biopsi eller finnålsaspiration. Patienter med klinisk negative aksiller kan gennemgå prøveudtagning af vagtvagtslymfeknuder før behandling.) (Note 2: Hos patienter med trin IV sygdom skal sygdommen være af lav byrde. Lav belastning er i denne undersøgelse defineret som ikke mere end ét metastatisk sted i leveren eller lungen eller op til tre metastatiske steder i knoglen, uanset antallet af lymfeknuder pr. seneste røntgenskanning. Hvis en patient viser sig at have metastatisk sygdom på scanning(er) udført efter patientens færdiggørelse af neoadjuverende undersøgelse, vil kirurgi ikke blive udført, og patienter vil blive udelukket fra denne undersøgelse.)

B. Kvinder ≥18 år.

C. Kvinder i den fødedygtige alder (dvs. kvinder, der er præmenopausale eller ikke kirurgisk sterile) skal bruge effektive svangerskabsforebyggende metoder (såsom abstinens, intrauterin anordning [IUD] eller dobbeltbarriereanordning) under undersøgelsen og skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for en uge før behandlingsstart.

D. Mentalt kompetent, i stand til at forstå og villig til at underskrive den informerede samtykkeerklæring.

E. Der skal være gået mindst 4 uger fra enhver tidligere større operation eller hormonbehandling. Følgende procedurer betragtes ikke som større kirurgiske indgreb:

• Indhentning af de nødvendige forskningsnålebiopsier
• Placering af et røntgenfast klip for at lokalisere en tumor eller tumorer til efterfølgende kirurgisk resektion
• Placering af en port for central venøs adgang
• Finnålsaspiration af en fremtrædende eller mistænkelig aksillær lymfeknude
• Nålebiopsi af en klinisk eller radiografisk påvist læsion for at udelukke metastatisk sygdom F. Laboratorieværdier ≤2 uger skal være:
• Prøvetagning af sentinel lymfeknude.

F. Laboratorieværdier ≤2 uger skal være:

• Tilstrækkelig glykæmisk balance (hæmoglobin A1c eller glykeret hæmoglobin ≤8 %; fastende serumglukose 130 mg/dL og fastende triglycerider 300 mg/dL).
• Tilstrækkelig hæmatologi (hvide blodlegemer [WBC] 3500 celler/mm3 eller 3,5 bil/L; Granulocytter ≥ 1.000/μL; blodpladeantal 100.000 celler/mm3 eller 100 bil/L; absolut neutrofiltal [ANC] ≥1s.300 celler. bil/L og hæmoglobin (Hgb) ≥9 g/dL eller ≥90 g/L).
• Tilstrækkelig leverfunktion (aspartataminotransferase [AST/SGOT] 3x øvre normalgrænse [UNL], alaninaminotransferase [ALT/SGPT] 3x UNL (≤5x UNL hvis levermetastaser er til stede), bilirubin 1,5x UNL).
• Tilstrækkelig nyrefunktion (serumkreatinin 1,5 mg/dL eller 133 µmol/L).
• Tilstrækkelig koagulation (International Normalized Ratio [INR] skal være

Eksklusionskriterier

A. Alvorlig medicinsk sygdom, såsom alvorlig hjertesygdom (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, symptomatisk koronararteriesygdom, myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder, ukontrolleret eller symptomatisk hjertearytmi eller New York Heart Association klasse III eller IV), eller alvorlig invaliderende lungesygdom, der potentielt ville øge patienterne ' risiko for toksicitet.

B. En markant basislinjeforlængelse af QT/QTc-interval (f.eks. gentagen udstilling af et QTc-interval >470 ms).

C. En historie med yderligere risikofaktorer for torsade de pointes (f.eks. klinisk signifikant hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom).

D. Arteriel trombotisk hændelse, slagtilfælde eller forbigående iskæmianfald inden for de seneste 12 måneder.

E. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >160 mm Hg eller diastolisk blodtryk >90 mm Hg) eller perifer vaskulær sygdom ≥grad 2.

F. Aktivt centralnervesystem (CNS), epidural tumor eller metastase eller hjernemetastaser.

G. Enhver aktiv ukontrolleret blødning, en blødende diatese (f.eks. aktiv mavesår) eller en historie med blødning (f.eks. hæmoptyse, øvre eller nedre gastrointestinal blødning) inden for de seneste 6 måneder.

H. Dyspnø med minimal til moderat anstrengelse. Patienter med store og tilbagevendende pleurale eller peritoneale effusioner, der kræver hyppig dræning (f. ugentlig). Patienter med enhver mængde af klinisk signifikant perikardiel effusion.

I. Diabetes af enhver type, undtagen ikke-insulinafhængig diabetes mellitus .(NIDDM) der er kontrolleret og med hæmoglobin A1c

J. Bevis på aktiv infektion under screening eller alvorlig infektion inden for den seneste måned.

K.Patienter med kendt HIV-infektion.

L. Alvorligt eller ikke-helende sår, hudsår eller knoglebrud.

M. Abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intra-abdominal byld inden for de seneste 6 måneder.

N.Neuropati af grad ≥2.

O. Album

P. Diegivende hunner.

Q. Enhver tilstand eller abnormitet, der efter investigatorens mening kan kompromittere patienternes sikkerhed.

R. Uvillig eller ude af stand til at følge protokolkrav.

S.Patienter, der har modtaget en hvilken som helst anden standard- eller undersøgelsesbehandling for deres cancer, eller ethvert andet forsøgsmiddel for enhver indikation inden for de seneste 3 uger før deltagelse i undersøgelsen.

T.Krav om øjeblikkelig palliativ behandling af enhver art inklusive kirurgi og stråling.