Phase-I-Studie zur Kombination von Gedatolisib mit Palbociclib und Faslodex bei Patienten mit ER+/HER2-Brustkrebs

Einschlusskriterien:

A. Stadium I-IV, mit Primärkrebs, nicht entzündlicher invasiver Brustkrebs, bestätigt durch Stanznadel oder Inzisionsbiopsie (Exzisionsbiopsie ist nicht erlaubt):

• die Krankheit ist ER+ (definiert als ER-Expression >10 % der invasiven Krebszellen gemäß immunhistochemischer [IHC]-Färbung)
• HER2- (definiert als IHC-Färbung von 0 bis 1+ oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH]-Verhältnis von HER2-Genkopie/Chromosom 17 von
• die Krankheit ist zuvor unbehandelt wegen Brustkrebs, operabel und beabsichtigt, sich nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie einer Operation für ihre Krankheit (z. B. einer Mastektomie oder Lumpektomie) zu unterziehen
• Die Erkrankung muss messbar sein, definiert als klinisch oder radiologisch messbare Zielläsion in der Brust mit einem Durchmesser von ≥ 1 cm
• die Krankheit kann nicht nur eine axilläre Krankheit sein (d. h. kein identifizierbarer Tumor in der Brust, der bei körperlicher Untersuchung oder Röntgenuntersuchung ≥ 1 cm groß ist)
• Die Krankheit kann multizentrisch oder bilateral sein, vorausgesetzt, die Zielläsion erfüllt die oben genannten Eignungskriterien
• Brustkrebspatientinnen mit lobulärer und luminaler Histologie werden eingeschlossen. Patienten mit lobulärer Histologie sollten jedoch nicht mehr als ein Viertel der Gesamtzahl der Patienten in dieser Studie ausmachen, da die Prüfpräparate bei Patienten mit luminaler Histologie wahrscheinlich eine größere Aktivität aufweisen.

(Anmerkung 1: Bei Patienten im Stadium III werden bildgebende Untersuchungen durchgeführt, um eine offenkundige Metastasierung auszuschließen. Bei Patienten mit klinisch positiven Achselhöhlen wird eine histologische Bestätigung durch Biopsie oder Feinnadelaspiration durchgeführt. Patienten mit klinisch negativen Achselhöhlen können vor der Behandlung einer Sentinel-Lymphknotenentnahme unterzogen werden.) (Anmerkung 2: Bei Patienten im Stadium IV muss die Krankheit von geringer Belastung sein. Eine geringe Belastung wird in dieser Studie definiert als nicht mehr als eine metastatische Stelle in der Leber oder Lunge oder bis zu drei metastatische Stellen im Knochen, unabhängig von der Anzahl der Lymphknoten pro letztem Röntgenscan. Wenn bei einem Patienten bei Scans, die durchgeführt werden, nachdem der Patient die neoadjuvante Therapie der Studie abgeschlossen hat, Metastasen festgestellt werden, wird keine Operation durchgeführt und die Patienten werden von dieser Studie ausgeschlossen.)

B. Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.

C. Frauen im gebärfähigen Alter (d. h. Frauen, die vor der Menopause oder nicht chirurgisch steril sind) müssen während der Studie wirksame Verhütungsmethoden (wie Abstinenz, Intrauterinpessar [IUP] oder Doppelbarrierevorrichtung) anwenden und haben ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest innerhalb einer Woche vor Beginn der Behandlung.

D. Geistig kompetent, in der Lage zu verstehen und bereit, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

E. Mindestens 4 Wochen müssen seit einer früheren größeren Operation oder Hormontherapie vergangen sein. Die folgenden Eingriffe gelten nicht als größere chirurgische Eingriffe:

• Beschaffung der erforderlichen Forschungsnadelbiopsien
• Platzierung eines röntgendichten Clips zur Lokalisierung eines Tumors oder von Tumoren für die anschließende chirurgische Resektion
• Anlage eines Ports für einen zentralvenösen Zugang
• Feinnadelaspiration eines prominenten oder verdächtigen axillären Lymphknotens
• Nadelbiopsie einer klinisch oder radiologisch nachgewiesenen Läsion zum Ausschluss einer MetastasierungF. Laborwerte ≤ 2 Wochen müssen sein:
• Probenahme aus Sentinel-Lymphknoten.

F.Laborwerte ≤2 Wochen müssen sein:

• Angemessenes glykämisches Gleichgewicht (Hämoglobin A1c oder glykiertes Hämoglobin ≤ 8 %; Nüchtern-Serumglukose 130 mg/dl und Nüchtern-Triglyceride 300 mg/dl).
• Angemessene Hämatologie (weiße Blutkörperchen [WBC] 3500 Zellen/mm3 oder 3,5 Bil/L; Granulozyten ≥ 1.000/μL; Thrombozytenzahl 100.000 Zellen/mm3 oder 100 Bil/L; absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥1500 Zellen/mm3 oder 1,5 bil/l und Hämoglobin (Hgb) ≥9 g/dl oder ≥90 g/l).
• Angemessene Leberfunktion (Aspartataminotransferase [AST/SGOT] 3x obere Normalgrenze [UNL], Alaninaminotransferase [ALT/SGPT] 3x UNL (≤5x UNL, wenn Lebermetastasen vorhanden sind), Bilirubin 1,5x UNL).
• Angemessene Nierenfunktion (Serumkreatinin 1,5 mg/dL oder 133 µmol/L).
• Ausreichende Gerinnung (International Normalized Ratio [INR] muss sein

Ausschlusskriterien

A. Schwerwiegende medizinische Erkrankungen, wie z. B. schwere Herzerkrankungen (z. B. symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, symptomatische koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierte oder symptomatische Herzrhythmusstörungen oder New-York-Heart-Association-Klasse III oder IV) oder schwere schwächende Lungenerkrankung, die potenziell mehr Patienten haben würde ' Toxizitätsrisiko.

B. Eine deutliche Baseline-Verlängerung des QT/QTc-Intervalls (z. B. wiederholtes Auftreten eines QTc-Intervalls > 470 ms).

C. Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. klinisch signifikante Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese des Long-QT-Syndroms).

D. Arterielles thrombotisches Ereignis, Schlaganfall oder transitorische Ischämieattacke innerhalb der letzten 12 Monate.

E. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg) oder periphere Gefäßerkrankung ≥ Grad 2.

F. Aktives Zentralnervensystem (ZNS), epiduraler Tumor oder Metastasen oder Hirnmetastasen.

G. Jede aktive unkontrollierte Blutung, eine Blutungsdiathese (z. B. aktive Magengeschwüre) oder eine Vorgeschichte von Blutungen (z. B. Hämoptyse, obere oder untere gastrointestinale Blutung) innerhalb der letzten 6 Monate.

H.Dyspnoe bei minimaler bis mäßiger Anstrengung. Patienten mit großen und wiederkehrenden Pleura- oder Peritonealergüssen, die eine häufige Drainage erfordern (z. wöchentlich). Patienten mit klinisch signifikantem Perikarderguss in beliebiger Menge.

I. Diabetes jeglicher Art, außer nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) das ist kontrolliert und mit Hämoglobin A1c

J. Nachweis einer aktiven Infektion während des Screenings oder einer schweren Infektion innerhalb des letzten Monats.

K. Patienten mit bekannter HIV-Infektion.

L. Schwere oder nicht heilende Wunde, Hautgeschwür oder Knochenbruch.

M. Abdominalfistel, gastrointestinale Perforation oder intraabdominaler Abszess innerhalb der letzten 6 Monate.

N.Neuropathie Grad ≥2.

O. Albumin

P. Stillende Weibchen.

F. Alle Zustände oder Anomalien, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit der Patienten gefährden könnten.

R. Nicht willens oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen.

S. Patienten, die innerhalb der letzten 3 Wochen vor der Teilnahme an der Studie eine andere Standard- oder Prüfbehandlung für ihren Krebs oder einen anderen Prüfwirkstoff für eine beliebige Indikation erhalten haben.

T. Erfordernis einer sofortigen palliativen Behandlung jeglicher Art, einschließlich Operation und Bestrahlung.