Fase I-studie van combinatie van Gedatolisib met Palbociclib en Faslodex bij patiënten met ER+/HER2-borstkanker

Inclusiecriteria:

A. Stadium I-IV, met primaire kanker, niet-inflammatoire invasieve borstkanker bevestigd door kernnaald of incisiebiopsie (excisiebiopsie is niet toegestaan):

• de ziekte is ER+ (gedefinieerd als ER-expressie >10% van invasieve kankercellen volgens immunohistochemische [IHC]-kleuring)
• HER2- (gedefinieerd als IHC-kleuring van 0 tot 1+ of fluorescentie in situ hybridisatie [FISH]-ratio van HER2-genkopie/chromosoom 17 van
• de ziekte is niet eerder behandeld voor borstkanker, is opereerbaar en is van plan een operatie voor haar ziekte te ondergaan (bijvoorbeeld een mastectomie of lumpectomie) na voltooiing van de neoadjuvante therapie
• de ziekte moet meetbaar zijn, gedefinieerd als een klinisch of radiografisch meetbare doellaesie in de borst met een diameter van ≥ 1 cm
• de ziekte kan niet alleen okselziekte zijn (d.w.z. geen identificeerbare tumor in de borst die ≥1 cm is bij lichamelijk onderzoek of radiografisch onderzoek)
• de ziekte kan een multicentrische of bilaterale ziekte zijn, op voorwaarde dat de doellaesie voldoet aan de bovenstaande geschiktheidscriteria
• borstkankerpatiënten met lobulaire en luminale histologie zullen worden opgenomen. Patiënten met lobulaire histologie zouden echter niet meer dan een kwart van het totale aantal patiënten in deze studie moeten uitmaken, aangezien de onderzoeksgeneesmiddelen waarschijnlijk grotere activiteiten zullen hebben bij patiënten met luminale histologie.

(Opmerking 1: bij patiënten met stadium III-ziekte worden beeldvormingsonderzoeken uitgevoerd om openlijk gemetastaseerde ziekte uit te sluiten. Bij patiënten met klinisch positieve oksel wordt histologische bevestiging door biopsie of aspiratie met fijne naald uitgevoerd. Patiënten met klinisch negatieve oksels kunnen voorbehandeling ondergaan met schildwachtklierbemonstering.) (Opmerking 2: bij patiënten met ziekte in stadium IV moet de ziekte een lage belasting hebben. Lage belasting wordt in dit onderzoek gedefinieerd als niet meer dan één metastatische plaats in de lever of long, of maximaal drie metastatische plaatsen in het bot, ongeacht het aantal lymfeklieren per laatste radiografische scan. Als een patiënt gemetastaseerde ziekte blijkt te hebben op scan(s) die zijn uitgevoerd nadat de patiënt de neoadjuvante therapie van het onderzoek heeft voltooid, zal er geen operatie worden uitgevoerd en zullen patiënten worden uitgesloten van dit onderzoek.)

B. Vrouwen ≥18 jaar.

C. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. vrouwen die premenopauzaal zijn of niet chirurgisch steriel) moeten tijdens het onderzoek effectieve anticonceptie gebruiken (zoals onthouding, spiraaltje [IUD] of dubbelbarrière-apparaat) en moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine binnen een week voorafgaand aan de start van de behandeling.

D. Mentaal competent, in staat om te begrijpen en bereidheid om het toestemmingsformulier te ondertekenen.

E. Er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken na een eerdere grote operatie of hormoontherapie. De volgende procedures worden niet als een grote chirurgische ingreep beschouwd:

• Het verkrijgen van de benodigde onderzoeksnaaldbiopten
• Plaatsing van een radiopake clip om een ​​tumor of tumoren te lokaliseren voor daaropvolgende chirurgische resectie
• Plaatsing van een poort voor centrale veneuze toegang
• Fijne naaldaspiratie van een prominente of verdachte axillaire lymfeklier
• Naaldbiopsie van een klinisch of radiografisch gedetecteerde laesie om metastatische ziekte uit te sluiten F. Laboratoriumwaarden ≤ 2 weken moeten zijn:
• Bemonstering van de schildwachtklier.

F. Laboratoriumwaarden ≤2 weken moeten zijn:

• Adequate glykemische balans (hemoglobine A1c of geglyceerd hemoglobine ≤8%; nuchtere serumglucose 130 mg/dL en nuchtere triglyceriden 300 mg/dL).
• Adequate hematologie (witte bloedcellen [WBC] 3500 cellen/mm3 of 3,5 bil/l; granulocyten ≥ 1.000/μl; aantal bloedplaatjes 100.000 cellen/mm3 of 100 bil/l; absoluut aantal neutrofielen [ANC] ≥1500 cellen/mm3 of 1,5 bil/l en hemoglobine (Hgb) ≥9 g/dl of ≥90 g/l).
• Adequate leverfunctie (aspartaataminotransferase [AST/SGOT] 3x bovenste normaallimiet [UNL], alanineaminotransferase [ALT/SGPT] 3x UNL (≤5x UNL als levermetastasen aanwezig zijn), bilirubine 1,5x UNL).
• Adequate nierfunctie (serumcreatinine 1,5 mg/dl of 133 µmol/l).
• Adequate coagulatie (International Normalized Ratio [INR] moet zijn

Uitsluitingscriteria

A. Ernstige medische ziekte, zoals ernstige hartziekte (bijv. symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, symptomatische coronaire hartziekte, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerde of symptomatische hartritmestoornissen, of New York Heart Association klasse III of IV), of ernstige slopende longziekte, waardoor het aantal patiënten mogelijk zou toenemen ' risico voor toxiciteit.

B. Een duidelijke basislijnverlenging van het QT/QTc-interval (bijv. herhaald vertonen van een QTc-interval >470 ms).

C. Een voorgeschiedenis van bijkomende risicofactoren voor torsade de pointes (bijv. klinisch significant hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van Long QT-syndroom).

D. Arteriële trombotische gebeurtenis, beroerte of voorbijgaande ischemie-aanval in de afgelopen 12 maanden.

E. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk >160 mm Hg of diastolische bloeddruk >90 mm Hg), of perifere vasculaire ziekte ≥graad 2.

F. Actief centraal zenuwstelsel (CZS), epidurale tumor of metastase of hersenmetastase.

G. Elke actieve ongecontroleerde bloeding, een bloedingsdiathese (bijv. actieve maagzweer) of een voorgeschiedenis van bloeding (bijv. bloedspuwing, bloeding in het bovenste of onderste deel van het maagdarmkanaal) in de afgelopen 6 maanden.

H.Dyspnoe met minimale tot matige inspanning. Patiënten met grote en terugkerende pleurale of peritoneale effusies die frequente drainage vereisen (bijv. wekelijks). Patiënten met enige hoeveelheid klinisch significante pericardiale effusie.

I.Diabetes van elk type, behalve niet-insulineafhankelijke diabetes mellitus (NIDDM) dat is gecontroleerd en met hemoglobine A1c

J. Bewijs van actieve infectie tijdens screening, of ernstige infectie in de afgelopen maand.

K.Patiënten met een bekende hiv-infectie.

L. Ernstige of niet-genezende wond, huidzweer of botbreuk.

M. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces in de afgelopen 6 maanden.

N.Neuropathie van graad ≥2.

O.albumine

P.Zogende vrouwtjes.

V. Elke aandoening of afwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van patiënten in gevaar kan brengen.

R. Niet bereid of niet in staat om protocolvereisten te volgen.

S.Patiënten die in de afgelopen 3 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een andere standaard- of onderzoeksbehandeling voor hun kanker hebben gekregen, of een ander onderzoeksmiddel voor welke indicatie dan ook.

T. Vereiste voor onmiddellijke palliatieve behandeling van welke aard dan ook, inclusief chirurgie en bestraling.