Denosumab som en tilføjelse til Neoadjuverende behandling (GeparX) (GeparX)
Undersøgelse af Denosumab som en supplerende neoadjuverende behandling for RANK-positiv eller RANK-negativ primær brystkræft og to forskellige Nab-Paclitaxel-skemaer; 2x2 faktorielt design (GeparX)
Farmakologisk hæmning af RANKL dæmper udviklingen af brystkarcinom og hæmmer metastatisk progression i flere musemodeller.
I en retrospektiv analyse kunne det påvises, at forhøjet udtryk af RANK blev fundet hos 14,5 % af patienterne samlet set, med en signifikant overvægt hos patienter med hormon-receptor-negativ sygdom. Ekspression af RANK var forbundet med en højere patologisk fuldstændig responsrate, men med en kortere sygdomsfri og samlet overlevelse. ABCSG-18-undersøgelsen viste, at adjuverende denosumab reducerer kliniske frakturer, forbedrer knoglesundheden og kan administreres uden yderligere toksicitet.
Det forekommer derfor rimeligt at teste denosumab, et klinisk tilgængeligt antistof mod RANKL hos patienter med hormon-receptor-negativ primær brystkræft som et supplement til neoadjuverende kemoterapi for dets evne til at øge pCR-hastigheden og forbedre resultatet i forhold til udtrykket af RANK.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
RANK-ligand (RANKL), en nøglefaktor for knogleombygning og metastasering, er afgørende for udviklingen af muse brystkirtler under graviditet. RANKL fungerer som en vigtig parakrin effektor af den mitogene virkning af progesteron i mus og humant brystepitel via dets receptor RANK og har en rolle i ovariehormonafhængig ekspansion og regenerativt potentiale af bryststamceller. Farmakologisk hæmning af RANKL dæmper udviklingen af brystkarcinom og hæmmer metastatisk progression i flere musemodeller.
I en retrospektiv analyse af 601 patienter behandlet i GeparTrio-studiet med kemoterapi (TAC) kunne det påvises, at forhøjet ekspression af RANK (immunhistokemisk score > 8,5 ved brug af N-1H8-antistoffet fra Amgen) blev fundet hos 14,5 % af patienterne generelt, med en signifikant overvægt hos patienter med hormon-receptor-negativ sygdom (33,7% vs. 6,4% tumorer positive for RANK). Ekspression af RANK var forbundet med en højere patologisk komplet responsrate (pCR) (23,0 % vs 12,6%) men med en kortere sygdomsfri og samlet overlevelse. ABCSG-18-undersøgelsen viste, at adjuverende denosumab reducerer kliniske frakturer, forbedrer knoglesundheden og kan administreres uden yderligere toksicitet. Desuden forbedrer denosumab sygdomsfri overlevelse hos postmenopausale kvinder med hormonreceptorpositiv brystkræft.
Det forekommer derfor rimeligt at teste denosumab, et klinisk tilgængeligt antistof mod RANKL hos patienter med hormon-receptor-negativ primær brystkræft som et supplement til neoadjuverende kemoterapi for dets evne til at øge pCR-hastigheden og forbedre resultatet i forhold til udtrykket af RANK.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Berlin, Tyskland, 10113
- Charité Campus Mitte
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Unilateralt eller bilateralt primært brystcarcinom, bekræftet histologisk ved kernebiopsi. Finnålsaspiration fra brystlæsionen alene er ikke tilstrækkelig. Incisional biopsi eller aksillær clearance er ikke tilladt. I tilfælde af bilateral cancer skal investigator prospektivt beslutte, hvilken side der vil blive evalueret for det primære endepunkt.
- Tumorlæsion i brystet med en følbar størrelse på 2 cm eller en sonografisk størrelse på 1 cm i maksimal diameter. Læsionen skal kunne måles i to dimensioner, fortrinsvis ved sonografi. Hvis tumor ikke kan måles ved sonografi, er MR eller mammografi tilstrækkeligt. Ved betændelsessygdom kan omfanget af inflammation bruges som målbar læsion.
- Patienter skal have stadium cT1c - cT4a-d sygdom.
- Hos patienter med multifokal eller multicentrisk brystkræft bør den største læsion måles.
- Centralt bekræftet ER-negativ og PR-negativ status. Central patologi omfatter også vurdering af HER2, Ki-67, TIL og RANK status på kernebiopsi. ER/PR-negativ er defineret som ≤1 % farvede celler, og HER2-positiv er defineret som IHC 3+ eller in-situ hybridisering (ISH) og i henhold til ASCO-CAP-retningslinjer fra 2013. LPBC (lymfocytdominerende brystkræft) er defineret som mere end 50 % stromale tumorinfiltrerende lymfocytter. Formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) brystvæv fra kernebiopsi skal derfor sendes til GBG centrale patologilaboratorium før randomisering.
Eksklusionskriterier:
- Patienter med stadier cT1a, cT1b eller en hvilken som helst M1.
- Forudgående kemoterapi for enhver malignitet.
- Tidligere strålebehandling for brystkræft.
- Anamnese med sygdom med indflydelse på knoglemetabolisme, såsom osteoporose, Pagets knoglesygdom, primær hyperparathyroidisme, der kræver behandling på tidspunktet for randomisering eller anses for at blive nødvendig inden for de efterfølgende seks måneder.
- Brug af bisfosfonater eller denosumab inden for det seneste 1 år.
- Betydelig dental/oral sygdom, inklusive tidligere historie eller aktuelle tegn på osteonekrose/osteomyelitis i kæben, aktiv tand- eller kæbetilstand, som kræver oral kirurgi, ikke-helet dental/oral kirurgi, planlagt invasiv dental procedure i løbet af undersøgelsen.
- Tidligere malign sygdom er sygdomsfri i mindre end 5 år (undtagen CIS i livmoderhalsen og ikke-melanomatøs hudkræft).
- Kendt eller formodet kongestiv hjerteinsufficiens (>NYHA I) og/eller koronar hjertesygdom, angina pectoris, der kræver antianginal medicin, tidligere myokardieinfarkt i anamnesen, tegn på transmuralt infarkt på EKG, ukontrolleret eller dårligt kontrolleret arteriel hypertension (dvs. BP >140 / 90 mm Hg under behandling med to antihypertensiva), rytmeforstyrrelser, der kræver permanent behandling, klinisk signifikant hjerteklapsygdom.
- Aktuel aktiv infektion.
- Ufuldstændig sårheling.
- Konkrete kontraindikationer for brug af kortikosteroider.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Faktoriel opgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Denosumab
Denosumab hver 4. uge i 6 cyklusser.
|
Denosumab 120 mg hver 4. uge i 6 cyklusser
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: nab-Paclitaxel ugentligt
nab-Paclitaxel ugentligt i 12 uger.
Patienter med HER2-positive tumorer får Trastuzumab og Pertuzumab.
Patienter med triple-negative tumorer får Carboplatin parallelt med nab-paclitaxel.
|
nab-paclitaxel 125 mg/m² ugentligt i 12 uger eller på dag 1,8 q22 i 4 cyklusser (12 uger)
Andre navne:
Carboplatin AUC 2 ugentligt parallelt med nab-Paclitaxel
Andre navne:
Trastuzumab 6 (8) mg/kg hver 3. uge samtidig med alle kemoterapicyklusser
Andre navne:
Pertuzumab 420 (840) mg hver 3. uge samtidig med alle kemoterapicyklusser
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: nab-paclitaxel 2 af 3 uger
nab-Paclitaxel dag 1,8 q22 i 12 uger.
Patienter med HER2-positive tumorer får Trastuzumab og Pertuzumab.
Patienter med triple-negative tumorer får Carboplatin ugentligt parallelt med nab-paclitaxel.
|
nab-paclitaxel 125 mg/m² ugentligt i 12 uger eller på dag 1,8 q22 i 4 cyklusser (12 uger)
Andre navne:
Carboplatin AUC 2 ugentligt parallelt med nab-Paclitaxel
Andre navne:
Trastuzumab 6 (8) mg/kg hver 3. uge samtidig med alle kemoterapicyklusser
Andre navne:
Pertuzumab 420 (840) mg hver 3. uge samtidig med alle kemoterapicyklusser
Andre navne:
|
|
Eksperimentel: EC hver anden uge eller hver tredje uge
Epirubicin og cyclophosphamid 600mg/m² i 4 gange.
Patienter med HER2-positive tumorer får Trastuzumab og Pertuzumab.
|
Trastuzumab 6 (8) mg/kg hver 3. uge samtidig med alle kemoterapicyklusser
Andre navne:
Pertuzumab 420 (840) mg hver 3. uge samtidig med alle kemoterapicyklusser
Andre navne:
Epirubicin 90 mg/m² hver 2. eller 3. uge i 4 gange
Andre navne:
Cyclophosphamid 600 mg/m² hver 2. eller 3. uge i 4 gange
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
pcR-rater for neoadjuverende behandling med eller uden denosumab ud over nab-paclitaxel og EC.
Tidsramme: 24 uger
|
24 uger
|
|
pcR (ypT0 ypN0) rater af nab-Paclitaxel ugentligt i 12 uger eller 2 ud af 3 uger i 12 uger
Tidsramme: 12 uger
|
12 uger
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
For at teste for interaktion af denosumab-behandling med RANK-ekspression.
Tidsramme: 24 uger
|
24 uger
|
|
At vurdere pCR-raterne pr. arm for begge randomiseringer separat for TNBC- og HR-/HER2+-tumorer.
Tidsramme: 24 uger
|
24 uger
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Jens Uwe Blohmer, MD, Charité Campus Mitte
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, Link T, Blohmer JU, Just M, Wimberger P, Forberger A, Tesch H, Jackisch C, Schmatloch S, Reinisch M, Solomayer EF, Schmitt WD, Hanusch C, Fasching PA, Lubbe K, Solbach C, Huober J, Rhiem K, Marme F, Reimer T, Schmidt M, Sinn BV, Janni W, Stickeler E, Michel L, Stotzer O, Hahnen E, Furlanetto J, Seiler S, Nekljudova V, Untch M, Loibl S. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1151-1161. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00301-6. Epub 2021 Jul 9.
- Blohmer JU, Link T, Reinisch M, Just M, Untch M, Stotzer O, Fasching PA, Schneeweiss A, Wimberger P, Seiler S, Huober J, Thill M, Jackisch C, Rhiem K, Solbach C, Hanusch C, Seither F, Denkert C, Engels K, Nekljudova V, Loibl S; GBG and AGO-B. Effect of Denosumab Added to 2 Different nab-Paclitaxel Regimens as Neoadjuvant Therapy in Patients With Primary Breast Cancer: The GeparX 2 x 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022 Jul 1;8(7):1010-1018. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.1059.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Hudsygdomme
- Neoplasmer efter histologisk type
- Neoplasmer
- Neoplasmer efter sted
- Adenocarcinom
- Karcinom
- Neoplasmer, kirtel og epitel
- Brystsygdomme
- Neoplasmer, duktale, lobulære og medullære
- Carcinom, Ductal
- Brystneoplasmer
- Inflammatoriske brystneoplasmer
- Karcinom, duktal, bryst
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhæmmere
- Antirheumatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Tubulin modulatorer
- Antimitotiske midler
- Mitose modulatorer
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Antineoplastiske midler, fytogene
- Topoisomerase II-hæmmere
- Topoisomerasehæmmere
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Antibiotika, antineoplastisk
- Knogletæthedsbevarende midler
- Cyclofosfamid
- Carboplatin
- Paclitaxel
- Trastuzumab
- Epirubicin
- Pertuzumab
- Denosumab
Andre undersøgelses-id-numre
- GBG 88
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .