Denosumab som tilleggsbehandling for neoadjuvant (GeparX) (GeparX)
Undersøker Denosumab som en tilleggsbehandling for neoadjuvant behandling for RANK-positiv eller RANK-negativ primær brystkreft og to forskjellige Nab-Paclitaxel-skjemaer; 2x2 faktoriell design (GeparX)
Farmakologisk hemming av RANKL demper utviklingen av brystkarsinom og hemmer metastatisk progresjon i flere musemodeller.
I en retrospektiv analyse kunne det påvises at forhøyet uttrykk for RANK ble funnet hos 14,5 % av pasientene totalt sett, med en signifikant overvekt hos pasienter med hormonreseptornegativ sykdom. Uttrykk av RANK var assosiert med en høyere patologisk fullstendig responsrate, men med en kortere sykdomsfri og total overlevelse. ABCSG-18-studien viste at adjuvant denosumab reduserer kliniske frakturer, forbedrer beinhelsen og kan administreres uten ekstra toksisitet.
Det virker derfor rimelig å teste denosumab, et klinisk tilgjengelig antistoff mot RANKL hos pasienter med hormonreseptor-negativ primær brystkreft som et tillegg til neoadjuvant kjemoterapi for dets evne til å øke pCR-hastigheten og forbedre resultatet i forhold til uttrykket av RANK.
Studieoversikt
Status
Forhold
Detaljert beskrivelse
RANK-ligand (RANKL), en nøkkelfaktor for beinremodellering og metastasering, er avgjørende for utviklingen av brystkjertler hos mus under graviditet. RANKL fungerer som en viktig parakrin effektor av den mitogene virkningen av progesteron i mus og humant brystepitel via dets reseptor RANK og har en rolle i eggstokkhormonavhengig ekspansjon og regenerativt potensial for bryststamceller. Farmakologisk hemming av RANKL demper utviklingen av brystkarsinom og hemmer metastatisk progresjon i flere musemodeller.
I en retrospektiv analyse av 601 pasienter behandlet i GeparTrio-studien med kjemoterapi (TAC) kunne det påvises at forhøyet ekspresjon av RANK (immunhistokjemisk skåre > 8,5 ved bruk av N-1H8-antistoffet fra Amgen) ble funnet hos 14,5 % av pasientene totalt, med en betydelig overvekt hos pasienter med hormonreseptor-negativ sykdom (33,7 % vs 6,4 % svulster positive for RANK). Uttrykk av RANK var assosiert med en høyere patologisk fullstendig responsrate (pCR) (23,0 % vs 12,6%), men med en kortere sykdomsfri og total overlevelse. ABCSG-18-studien viste at adjuvant denosumab reduserer kliniske frakturer, forbedrer beinhelsen og kan administreres uten ekstra toksisitet. Dessuten forbedrer denosumab sykdomsfri overlevelse hos postmenopausale kvinner med hormonreseptorpositiv brystkreft.
Det virker derfor rimelig å teste denosumab, et klinisk tilgjengelig antistoff mot RANKL hos pasienter med hormonreseptor-negativ primær brystkreft som et tillegg til neoadjuvant kjemoterapi for dets evne til å øke pCR-hastigheten og forbedre resultatet i forhold til uttrykket av RANK.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
-
Berlin, Tyskland, 10113
- Charité Campus Mitte
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Unilateralt eller bilateralt primært brystkarsinom, bekreftet histologisk ved kjernebiopsi. Finnålsaspirasjon fra brystlesjonen alene er ikke tilstrekkelig. Incisional biopsi eller aksillær clearance er ikke tillatt. Ved bilateral kreft må etterforskeren prospektivt avgjøre hvilken side som vil bli evaluert for det primære endepunktet.
- Tumorlesjon i brystet med en følbar størrelse på 2 cm eller en sonografisk størrelse på 1 cm i maksimal diameter. Lesjonen må kunne måles i to dimensjoner, fortrinnsvis ved sonografi. Hvis svulsten ikke kan måles med sonografi, er MR eller mammografi tilstrekkelig. Ved inflammatorisk sykdom kan omfanget av betennelse brukes som målbar lesjon.
- Pasienter må ha stadium cT1c - cT4a-d sykdom.
- Hos pasienter med multifokal eller multisentrisk brystkreft bør den største lesjonen måles.
- Sentralt bekreftet ER-negativ og PR-negativ status. Sentral patologi inkluderer også vurdering av HER2, Ki-67, TIL og RANK status på kjernebiopsi. ER/PR-negativ er definert som ≤1 % fargede celler og HER2-positive er definert som IHC 3+ eller in-situ hybridisering (ISH) og i henhold til ASCO-CAP-retningslinjer fra 2013. LPBC (lymfocytt dominerende brystkreft) er definert som mer enn 50 % stromale tumorinfiltrerende lymfocytter. Formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) brystvev fra kjernebiopsi må derfor sendes til GBG sentralpatologilaboratorium før randomisering.
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter med stadier cT1a, cT1b eller hvilken som helst M1.
- Tidligere kjemoterapi for enhver malignitet.
- Tidligere strålebehandling for brystkreft.
- Sykdomshistorie med innflytelse på benmetabolismen, slik som osteoporose, Pagets bensykdom, primær hyperparatyreoidisme som krever behandling ved randomiseringstidspunktet eller som antas å bli nødvendig innen de påfølgende seks månedene.
- Bruk av bisfosfonater eller denosumab i løpet av det siste året.
- Betydelig tann/oral sykdom, inkludert tidligere historie eller nåværende bevis på osteonekrose/osteomyelitt i kjeven, aktiv tann- eller kjevetilstand som krever oral kirurgi, ikke-helbredt tann/oral kirurgi, planlagt invasiv tannprosedyre i løpet av studien.
- Tidligere ondartet sykdom har vært sykdomsfri i mindre enn 5 år (unntatt CIS i livmorhalsen og ikke-melanomatøs hudkreft).
- Kjent eller mistenkt kongestiv hjertesvikt (>NYHA I) og/eller koronar hjertesykdom, angina pectoris som krever antianginal medisin, tidligere historie med hjerteinfarkt, tegn på transmuralt infarkt på EKG, ukontrollert eller dårlig kontrollert arteriell hypertensjon (dvs. BP >140 / 90 mm Hg under behandling med to antihypertensiva), rytmeavvik som krever permanent behandling, klinisk signifikant hjerteklaffsykdom.
- For øyeblikket aktiv infeksjon.
- Ufullstendig sårheling.
- Klare kontraindikasjoner for bruk av kortikosteroider.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Faktoriell oppgave
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Denosumab
Denosumab hver 4. uke i 6 sykluser.
|
Denosumab 120 mg hver 4. uke i 6 sykluser
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: nab-Paclitaxel ukentlig
nab-Paclitaxel ukentlig i 12 uker.
Pasienter med HER2-positive svulster får Trastuzumab og Pertuzumab.
Pasienter med trippel-negative svulster får Carboplatin parallelt med nab-paklitaksel.
|
nab-paclitaxel 125 mg/m² ukentlig i 12 uker eller på dag 1,8 q22 i 4 sykluser (12 uker)
Andre navn:
Karboplatin AUC 2 ukentlig parallelt med nab-paklitaksel
Andre navn:
Trastuzumab 6 (8) mg/kg hver 3. uke samtidig med alle kjemoterapisykluser
Andre navn:
Pertuzumab 420 (840) mg hver 3. uke samtidig til alle kjemoterapisykluser
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: nab-paclitaxel 2 av 3 uker
nab-Paclitaxel dag 1,8 q22 i 12 uker.
Pasienter med HER2-positive svulster får Trastuzumab og Pertuzumab.
Pasienter med trippel-negative svulster får Carboplatin ukentlig parallelt med nab-paklitaksel.
|
nab-paclitaxel 125 mg/m² ukentlig i 12 uker eller på dag 1,8 q22 i 4 sykluser (12 uker)
Andre navn:
Karboplatin AUC 2 ukentlig parallelt med nab-paklitaksel
Andre navn:
Trastuzumab 6 (8) mg/kg hver 3. uke samtidig med alle kjemoterapisykluser
Andre navn:
Pertuzumab 420 (840) mg hver 3. uke samtidig til alle kjemoterapisykluser
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: EC annenhver uke eller hver tredje uke
Epirubicin og cyklofosfamid 600mg/m² i 4 ganger.
Pasienter med HER2-positive svulster får Trastuzumab og Pertuzumab.
|
Trastuzumab 6 (8) mg/kg hver 3. uke samtidig med alle kjemoterapisykluser
Andre navn:
Pertuzumab 420 (840) mg hver 3. uke samtidig til alle kjemoterapisykluser
Andre navn:
Epirubicin 90 mg/m² hver 2. eller 3. uke i 4 ganger
Andre navn:
Cyklofosfamid 600 mg/m² hver 2. eller 3. uke i 4 ganger
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
pcR-rater av neoadjuvant behandling med eller uten denosumab i tillegg til nab-paklitaksel og EC.
Tidsramme: 24 uker
|
24 uker
|
|
pcR (ypT0 ypN0) rater av nab-Paclitaxel ukentlig i 12 uker eller 2 av 3 uker i 12 uker
Tidsramme: 12 uker
|
12 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
For å teste for interaksjon av denosumab-behandling med RANK-uttrykk.
Tidsramme: 24 uker
|
24 uker
|
|
For å vurdere pCR-ratene per arm for begge randomiseringene separat for TNBC- og HR-/HER2+-svulster.
Tidsramme: 24 uker
|
24 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Jens Uwe Blohmer, MD, Charité Campus Mitte
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, Link T, Blohmer JU, Just M, Wimberger P, Forberger A, Tesch H, Jackisch C, Schmatloch S, Reinisch M, Solomayer EF, Schmitt WD, Hanusch C, Fasching PA, Lubbe K, Solbach C, Huober J, Rhiem K, Marme F, Reimer T, Schmidt M, Sinn BV, Janni W, Stickeler E, Michel L, Stotzer O, Hahnen E, Furlanetto J, Seiler S, Nekljudova V, Untch M, Loibl S. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1151-1161. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00301-6. Epub 2021 Jul 9.
- Blohmer JU, Link T, Reinisch M, Just M, Untch M, Stotzer O, Fasching PA, Schneeweiss A, Wimberger P, Seiler S, Huober J, Thill M, Jackisch C, Rhiem K, Solbach C, Hanusch C, Seither F, Denkert C, Engels K, Nekljudova V, Loibl S; GBG and AGO-B. Effect of Denosumab Added to 2 Different nab-Paclitaxel Regimens as Neoadjuvant Therapy in Patients With Primary Breast Cancer: The GeparX 2 x 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022 Jul 1;8(7):1010-1018. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.1059.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Hudsykdommer
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter nettsted
- Adenokarsinom
- Karsinom
- Neoplasmer, kjertel og epitel
- Bryst sykdommer
- Neoplasmer, duktale, lobulære og medullære
- Karsinom, Ductal
- Brystneoplasmer
- Inflammatoriske brystneoplasmer
- Karsinom, duktal, bryst
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Enzymhemmere
- Antirevmatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Tubulin modulatorer
- Antimitotiske midler
- Mitosemodulatorer
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Antineoplastiske midler, fytogene
- Topoisomerase II-hemmere
- Topoisomerasehemmere
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Antibiotika, antineoplastisk
- Bone Density Conservation Agents
- Cyklofosfamid
- Karboplatin
- Paklitaksel
- Trastuzumab
- Epirubicin
- Pertuzumab
- Denosumab
Andre studie-ID-numre
- GBG 88
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .