En undersøgelse, der evaluerer sikkerheden, farmakokinetikken og antiviral effektivitet af SB 9200 hos forsøgspersoner inficeret med kronisk HBV (ACHIEVE)

Dette er et fase 2, åbent, randomiseret, flerdosis, varieret administrationsregime med 2 dele (del A og B).

Del A vil bruge et stigende dosiskohortedesign med sekventielle kohorter. Hver kohorte vil blive evalueret af DSMB for sikkerhed. Yderligere kohorter kan tilføjes af DSMB for at bestemme doser af SB 9200, der udviser signifikant antiviral respons og sikkerhed.

Ca. 80 forsøgspersoner vil blive tildelt sekventielt til 1 af følgende doseringskohorter (20 forsøgspersoner pr. kohorte) og randomiseret i et 4:1-forhold (aktiv:placebo) inden for hver kohorte. Randomisering vil blive stratificeret, således at ikke mere end 2 HBeAg-positive forsøgspersoner vil blive tildelt placebo.

• SB 9200 25 mg eller tilsvarende placebo administreret qd
• SB 9200 50 mg eller tilsvarende placebo administreret qd
• SB 9200 100 mg eller tilsvarende placebo administreret qd
• SB 9200 200 mg eller tilsvarende placebo administreret qd

Efter informeret samtykke er opnået, vil forsøgspersonerne gå ind i en screeningsperiode, som vil vare op til 28 dage. Når alle berettigelseskriterier er bekræftet, og forsøgspersonen er randomiseret, vil forsøgspersonerne modtage IP eller placebo som en 2-ugers levering af kapsler/tabletter. Alle randomiserede forsøgspersoner vil modtage IP eller matchende placebo i i alt 12 uger. Alle forsøgspersoner vil derefter modtage tenofovir 300 mg dagligt i yderligere 12 ugers behandling.

Forsøgspersonerne starter behandlingsperioden på dag 1. PK-prøverne vil blive indsamlet på dag 1 ved foruddosis, 30 minutter, 1, 2, 4, 6 og 24 timer (foruddosis den følgende dag). I uge 6 vil de samme prøvetagningstider blive brugt til at indsamle PK-prøver fra forsøgspersonerne for at indsamle steady state PK-data. Forsøgspersoner vil vende tilbage hver anden uge i hele den 12-ugers IP-behandlingsperiode, undtagen ved begyndende IP-administration, hvor forsøgspersoner vil blive set ugentligt, for sikkerhedsvurderinger, herunder fysisk undersøgelse og laboratorieprøveanalyse af kemi, hæmatologi og urin. Prøveindsamling for effektivitet (HBV-DNA, HBsAg, HBeAg, hepatitis B-kappeantistof [HBeAb], HBV-RNA og HBV-resistens) vil blive indsamlet som angivet i hændelsesskemaet. En prøve til genotypebestemmelse vil blive indsamlet på dag 1. Prøver for Locarnini biomarkører og andre biomarkører vil også forekomme på dag 1; uge 2, 4, 8, 12 og 14; og ved afslutningen af ​​studiebesøget. Prøver for cytokinniveauer vil blive indsamlet på dag 1, uge ​​6 og uge 12. Ved uge 12, slutningen af ​​IP-administrationen, vil alle forsøgspersoner vende tilbage til klinikken og blive administreret IP og 300 mg tenofovir. Der vil blive indsamlet prøver for at udforske potentialet af en lægemiddel-interaktion mellem SB 9200 og tenofovir. Alle forsøgspersoner vil have en prædosis PK-prøve og derefter tage den sidste dosis IP/placebo sammen med deres første dosis tenofovir. PK-prøverne vil derefter blive indsamlet for SB 9200 og tenofovir efter 30 minutter og 1, 2, 4, 6 og 24 timer. Derefter vil forsøgspersonerne kun modtage tenofovir 300 mg qd i yderligere 12 uger som 4-ugers forsyninger. Alle forsøgspersoner vender tilbage til klinikken i uge 13, 14, 16, 20 og 24. Forsøgspersonerne vil have sikkerhedsvurderinger, herunder symptomrettede fysiske undersøgelser og sikkerhedshæmatologi, biokemi og virologiske undersøgelser udført ved disse besøg.

I uge 24 vil alle forsøgspersoner have gennemført studiet del A (eller del B, alt efter hvad der er relevant).

Del B vil være et åbent, randomiseret kombinationsterapidesign bestående af flere kohorter. Studiet er designet til at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten og det antivirale respons hos forsøgspersoner behandlet i 12 uger med en dosis på SB 9200 valgt fra del A, som udviser signifikant antiviral respons og sikkerhed, når det administreres i kombination med tenofovir 300 mg qd (kohorte 1) eller med tenofovir 300 mg qd monoterapi alene (kohorte 2). Alle forsøgspersoner vil derefter fortsætte i undersøgelsen i yderligere 12 uger med tenofovir alene. Randomisering mellem de 2 indledende kohorter vil blive udført ved hjælp af et 3:1-forhold, hvilket resulterer i, at 30 forsøgspersoner bliver allokeret til SB 9200 i kombination med tenofovir (kohorte 1) og 10 forsøgspersoner bliver allokeret til tenofovir monoterapi (kohorte 2). Ingen kohorte kan tilmelde mere end 60 % af enten hepatitis e antigen negative eller hepatitis e antigen positive forsøgspersoner.

Del B vil anvende et adaptivt design. De første 2 kohorter af del B kan starte samtidig med del A på et hvilket som helst tidspunkt, efter at en dosis er blevet valgt fra del A. SB 9200 doser, for hvilke alle forsøgspersoner ikke har gennemført de første 12 ugers monoterapi af SB 9200 fra del A og demonstreret sikkerhed af IP vil ikke blive udvalgt til at blive administreret i kombination med tenofovir under del B.

De første 2 kohorter vil randomiseres samtidig med et 3:1-forhold.

• Kohorte 1: 30 forsøgspersoner vil modtage SB 9200 udvalgt dosis #1 fra del A administreret i kombination med tenofovir 300 mg dagligt.
• Kohorte 2: 10 forsøgspersoner vil modtage tenofovir 300 mg qd monoterapi.

Baseret på resultaterne af del A afsluttede og igangværende kohorter og del B første kohorte, kan op til 2 yderligere kohorter, for hvilke dosen af ​​SB 9200 enten vil blive eskaleret eller deeskaleret, åbnes for tilmelding:

• Kohorte 3: 30 forsøgspersoner vil modtage SB 9200 udvalgt dosis #2 fra del A administreret i kombination med tenofovir 300 mg dagligt.
• Kohorte 4: 30 forsøgspersoner vil modtage SB 9200 udvalgt dosis #3 fra del A administreret i kombination med tenofovir 300 mg dagligt.

Emner vil blive tilmeldt screeningsperioden, som varer op til 28 dage. Når alle berettigelseskriterier er bekræftet, vil forsøgspersonerne modtage IP som en 2-ugers forsyning af kapsler/tabletter og tenofovir som en 4-ugers forsyning. Forsøgspersonerne skal tage IP-adressen pr. protokol i 12 uger. Forsøgspersoner vil vende tilbage hver anden uge i hele den 12-ugers IP-behandlingsperiode, undtagen ved begyndende IP-administration, hvor forsøgspersoner vil blive set ugentligt, for sikkerhedsvurderinger, herunder fysisk undersøgelse og laboratorieprøveanalyse af kemi, hæmatologi og urin. Prøver for Locarnini biomarkører vil også forekomme på dag 1; Uge 2, 4, 6, 12 og 14; og ved afslutningen af ​​studiebesøget. Prøveindsamling for cytokinniveauer og andre biomarkører for immunrespons og plasmaprøver vil også finde sted ved foruddosis på dag 1 og i uge 6, 12 og 24. PK-prøverne vil blive indsamlet på dag 1 ved foruddosis, 30 minutter og 1, 2, 4, 6 og 24 timer (foruddosis den følgende dag). I uge 12 vil de samme prøvetagningstider blive brugt til at indsamle PK-prøver fra forsøgspersonerne for at indsamle steady state PK-data. Prøveindsamling til populations-PK-analyse vil også blive indsamlet før IP-administration i uge 4 og 8. Urin-PK vil blive indsamlet på dag 1 og uge 12 forud for dosis, 6 timer og 24 timer (foruddosis den følgende dag).

I uge 12 vil alle forsøgspersoner blive administreret tenofovir 300 mg dagligt i yderligere 12 uger som 4-ugers forsyninger. Alle forsøgspersoner vender tilbage til klinikken i uge 13, 14, 16, 20 og 24. Forsøgspersonerne vil have sikkerhedsvurderinger, herunder symptomrettede fysiske undersøgelser og sikkerhedshæmatologi, biokemi og virologiske undersøgelser udført ved disse besøg.

Sikkerhedsrapportering for hvert forsøgsperson i hver kohorte vil fortsætte efter forsøgspersonen første gang har givet sit samtykke til at deltage i undersøgelsen gennem undersøgelsens 24 ugers varighed eller gennem forlængelsesperioden indtil 30 dage efter, at den sidste dosis er administreret.

I uge 24 vil alle forsøgspersoner have gennemført studiet del A (eller del B, alt efter hvad der er relevant).

Forlængelseperiode:

Ethvert emne, der gennemfører del A eller del B, kan være berettiget til at deltage i en 12-måneders forlængelsesperiode. Inden der udføres undersøgelsesrelaterede procedurer, vil forsøgspersonerne få forklaret alle undersøgelsesprocedurer, herunder oplysninger om undersøgelsens art, og forsøgspersonerne skal underskrive en informeret samtykke/samtykkeformular. I forlængelsesperioden vil forsøgspersonerne modtage tenofovir og vende tilbage til besøg hver 3. måned med laboratorietest af leverfunktion og virologisk effekt inklusive HBsAg, HBeAg, HBeAb og HBV DNA. Der vil ikke blive udført yderligere undersøgelsesrelaterede tests. Forsøgspersoner, der gennemgår fuld afbrydelse fra studiet under del A eller del B, vil ikke være berettiget til at tilmelde sig forlængelsesstudiet.

Sikkerhedsrapportering for hvert forsøgsperson i hver kohorte vil fortsætte, efter at forsøgspersonen første gang har givet sit samtykke til at deltage i undersøgelsen gennem undersøgelsens 24-ugers varighed eller gennem forlængelsesperioden indtil 30 dage efter, at den sidste dosis er administreret.