一项评估 SB 9200 在慢性 HBV 感染者中的安全性、药代动力学和抗病毒功效的研究 (ACHIEVE)

这是一项 2 期、开放标签、随机、多剂量、不同给药方案的研究，分为 2 个部分（A 部分和 B 部分）。

A 部分将使用具有顺序队列的递增剂量队列设计。 DSMB 将对每个队列进行安全性评估。 DSMB 可能会添加其他队列以确定表现出显着抗病毒反应和安全性的 SB 9200 剂量。

大约 80 名受试者将按顺序分配到以下剂量组中的 1 个（每组 20 名受试者），并在每个组内以 4:1 的比例（活性药物：安慰剂）随机分配。 将对随机化进行分层，以便分配不超过 2 名 HBeAg 阳性受试者接受安慰剂。

• SB 9200 25 mg 或匹配安慰剂 qd
• SB 9200 50 mg 或匹配安慰剂 qd
• SB 9200 100 mg 或匹配安慰剂 qd
• SB 9200 200 mg 或匹配安慰剂 qd

获得知情同意后，受试者将进入筛选期，最长持续 28 天。 一旦所有资格标准得到确认并且受试者被随机分配，受试者将接受 IP 或安慰剂作为 2 周供应的胶囊/片剂。 所有随机受试者将接受总共 12 周的 IP 或匹配的安慰剂。 然后所有受试者将接受 tenofovir 300 mg qd 额外的 12 周治疗。

受试者将在第 1 天开始治疗期。 PK 样品将在第 1 天给药前、30 分钟、1、2、4、6 和 24 小时（次日给药前）收集。 在第 6 周，将使用相同的采样时间从受试者收集 PK 样本，以收集稳态 PK 数据。 在整个 12 周的 IP 治疗期间，受试者将每两周返回一次，但开始 IP 给药时除外，此时受试者将每周进行一次安全评估，包括身体检查和化学、血液学和尿液的实验室样本分析。 将按照事件时间表中的指示收集有效性样本（HBV DNA、HBsAg、HBeAg、乙型肝炎包膜抗体 [HBeAb]、HBV RNA 和 HBV 耐药性）。 将在第 1 天收集用于基因分型的样本。 Locarnini 生物标志物和其他生物标志物的样本也将在第 1 天进行；第 2、4、8、12 和 14 周；并在研究访问结束时。 细胞因子水平的样本将在第 1 天、第 6 周和第 12 周收集。 在第 12 周，即 IP 给药结束时，所有受试者将返回诊所并接受 IP 和 300 mg 替诺福韦给药。 将收集样本以探索 SB 9200 和替诺福韦之间药物相互作用的可能性。 所有受试者都将有一个给药前 PK 样本，然后服用最后一剂 IP/安慰剂和他们的第一剂替诺福韦。 然后将在 30 分钟、1、2、4、6 和 24 小时收集 SB 9200 和替诺福韦的 PK 样品。 此后，受试者将仅接受 tenofovir 300 mg qd 额外的 12 周作为 4 周供应。 所有受试者将在第 13、14、16、20 和 24 周返回诊所。 受试者将接受安全评估，包括针对症状的体格检查和安全血液学、生物化学以及在这些访视中进行的病毒学研究。

在第 24 周，所有受试者都将完成研究 A 部分（或 B 部分，如适用）。

B 部分将是一个由多个队列组成的开放标签、随机、联合治疗设计。 该研究旨在评估使用选自 A 部分的 SB 9200 剂量治疗 12 周的受试者的安全性、耐受性和抗病毒反应，当与替诺福韦 300 mg qd（队列 1）联合给药时表现出显着的抗病毒反应和安全性或单独使用替诺福韦 300 mg qd 单一疗法（队列 2）。 然后，所有受试者将在单独使用替诺福韦的情况下继续进行另外 12 周的研究。 2 个初始队列之间的随机化将使用 3:1 的比例进行，导致 30 名受试者被分配到 SB 9200 联合替诺福韦（队列 1），10 名受试者被分配到替诺福韦单一疗法（队列 2）。 没有队列可以招收超过 60% 的 e 型肝炎抗原阴性或 e 型肝炎抗原阳性受试者。

B 部分将采用自适应设计。 B 部分的前 2 个队列可以在从 A 部分选择剂量后的任何时间与 A 部分同时开始。所有受试者尚未完成 A 部分 SB 9200 最初 12 周单一疗法并证明安全的 SB 9200 剂量在 B 部分期间，不会选择 IP 与替诺福韦联合给药。

前 2 个队列将使用 3:1 的比例同时随机化。

• 队列 1：30 名受试者将接受来自 A 部分的 SB 9200 选定剂量 #1 与替诺福韦 300 mg qd 联合给药。
• 队列 2：10 名受试者将接受替诺福韦 300 mg qd 单一疗法。

根据 A 部分已完成和正在进行的队列以及 B 部分第一队列的结果，最多 2 个 SB 9200 剂量将增加或减少的额外队列可能会开放注册：

• 队列 3：30 名受试者将接受来自 A 部分的 SB 9200 选择剂量 #2 与替诺福韦 300 mg qd 联合给药。
• 队列 4：30 名受试者将接受来自 A 部分的 SB 9200 选择剂量 #3 与替诺福韦 300 mg qd 联合给药。

受试者将被纳入筛选期，该筛选期最多持续 28 天。 一旦确认所有资格标准，受试者将接受 IP 作为 2 周供应的胶囊/片剂和替诺福韦作为 4 周供应。 受试者将被要求按照协议进行 12 周的 IP。 在整个 12 周的 IP 治疗期间，受试者将每两周返回一次，但开始 IP 给药时除外，此时受试者将每周进行一次安全评估，包括身体检查和化学、血液学和尿液的实验室样本分析。 Locarnini 生物标志物的样本也将在第 1 天进行；第 2、4、6、12 和 14 周；并在研究访问结束时。 细胞因子水平和其他免疫反应生物标志物的样本采集以及血浆样本也将在第 1 天和第 6、12 周和第 24 周的给药前进行。 PK 样品将在第 1 天给药前、30 分钟和 1、2、4、6 和 24 小时（第二天给药前）收集。 在第 12 周，将使用相同的采样时间从受试者收集 PK 样本，以收集稳态 PK 数据。 还将在第 4 周和第 8 周 IP 给药前收集用于群体 PK 分析的样本。将在第 1 天和第 12 周给药前、6 小时和 24 小时（第二天给药前）收集尿液 PK。

在第 12 周，所有受试者将被给予替诺福韦 300 mg qd 额外的 12 周作为 4 周供应。 所有受试者将在第 13、14、16、20 和 24 周返回诊所。 受试者将接受安全评估，包括针对症状的体格检查和安全血液学、生物化学以及在这些访视中进行的病毒学研究。

每个队列中每个受试者的安全报告将在受试者首次同意参与研究后持续到研究的 24 周持续时间或通过延长期，直到最后一次剂量给药后 30 天。

在第 24 周，所有受试者都将完成研究 A 部分（或 B 部分，如适用）。

延长期：

完成 A 部分或 B 部分的任何受试者都可能有资格参加 12 个月的延长期。 在执行任何与研究相关的程序之前，将向受试者解释所有研究程序，包括有关研究性质的信息，并且受试者必须签署知情同意书/同意表。 在延长期内，受试者将接受替诺福韦治疗，并每 3 个月回访一次，进行肝功能和病毒学疗效的实验室检测，包括 HBsAg、HBeAg、HBeAb 和 HBV DNA。 将不会进行进一步的研究相关测试。 在 A 部分或 B 部分期间完全终止研究的受试者将没有资格参加扩展研究。

在受试者首次同意参与研究后，每个队列中每个受试者的安全报告将持续到研究的 24 周持续时间或延长期，直到最后一次给药后 30 天。