Een studie ter evaluatie van de veiligheid, farmacokinetiek en antivirale werkzaamheid van SB 9200 bij proefpersonen die zijn geïnfecteerd met chronische HBV (ACHIEVE)

Dit is een fase 2, open-label, gerandomiseerd onderzoek met meerdere doses en gevarieerde toedieningsschema's met 2 delen (deel A en deel B).

Deel A zal een cohortontwerp met oplopende dosis gebruiken met sequentiële cohorten. Elk cohort wordt door de DSMB beoordeeld op veiligheid. Aanvullende cohorten kunnen door de DSMB worden toegevoegd om doses van SB 9200 te bepalen die een significante antivirale respons en veiligheid vertonen.

Ongeveer 80 proefpersonen zullen achtereenvolgens worden toegewezen aan 1 van de volgende doseringscohorten (20 proefpersonen per cohort) en gerandomiseerd in een verhouding van 4:1 (actief:placebo) binnen elk cohort. Randomisatie zal worden gestratificeerd zodat niet meer dan 2 HBeAg-positieve proefpersonen worden toegewezen aan placebo.

• SB 9200 25 mg of overeenkomende placebo toegediend qd
• SB 9200 50 mg of overeenkomende placebo toegediend qd
• SB 9200 100 mg of overeenkomende placebo toegediend qd
• SB 9200 200 mg of overeenkomende placebo toegediend qd

Nadat geïnformeerde toestemming is verkregen, gaan proefpersonen een screeningperiode in, die maximaal 28 dagen zal duren. Zodra alle geschiktheidscriteria zijn bevestigd en de proefpersoon is gerandomiseerd, krijgen de proefpersonen de IP of placebo als een voorraad capsules/tabletten voor 2 weken. Alle gerandomiseerde proefpersonen zullen gedurende in totaal 12 weken het IP of de bijpassende placebo krijgen. Alle proefpersonen krijgen vervolgens tenofovir 300 mg eenmaal daags gedurende nog eens 12 weken behandeling.

De proefpersonen beginnen de behandelingsperiode op dag 1. De PK-monsters worden verzameld op dag 1 bij predosering, 30 minuten, 1, 2, 4, 6 en 24 uur (predosering de volgende dag). In week 6 zullen dezelfde bemonsteringstijden worden gebruikt om PK-monsters van de proefpersonen te verzamelen om PK-gegevens in evenwichtstoestand te verzamelen. Proefpersonen komen tweewekelijks terug gedurende de volledige IP-behandelingsperiode van 12 weken, behalve bij aanvang van de IP-toediening, wanneer proefpersonen wekelijks worden gezien, voor veiligheidsbeoordelingen, waaronder lichamelijk onderzoek en analyse van laboratoriummonsters van chemie, hematologie en urine. Monsterafname voor werkzaamheid (HBV-DNA, HBsAg, HBeAg, hepatitis B-envelop-antilichaam [HBeAb], HBV-RNA en HBV-resistentie) zal worden verzameld zoals aangegeven in het Evenementenoverzicht. Op dag 1 wordt een monster voor genotypering verzameld. Monsters voor Locarnini-biomarkers en andere biomarkers zullen ook plaatsvinden op dag 1; Week 2, 4, 8, 12 en 14; en aan het einde van het studiebezoek. Monsters voor cytokineniveaus worden verzameld op dag 1, week 6 en week 12. In week 12, het einde van de IP-toediening, gaan alle proefpersonen terug naar de kliniek en krijgen ze IP en 300 mg tenofovir toegediend. Er zullen monsters worden verzameld om het potentieel van een geneesmiddelinteractie tussen SB 9200 en tenofovir te onderzoeken. Alle proefpersonen krijgen een predosis PK-monster en nemen vervolgens de laatste dosis IP/placebo samen met hun eerste dosis tenofovir. De PK-monsters worden vervolgens verzameld voor SB 9200 en tenofovir na 30 minuten en 1, 2, 4, 6 en 24 uur. Daarna krijgen de proefpersonen alleen tenofovir 300 mg eenmaal daags gedurende nog eens 12 weken als voorraad voor 4 weken. Alle proefpersonen keren terug naar de kliniek in week 13, 14, 16, 20 en 24. Proefpersonen zullen tijdens deze bezoeken veiligheidsbeoordelingen ondergaan, waaronder symptoomgericht lichamelijk onderzoek en veiligheidshematologie, biochemie en virologische onderzoeken.

In week 24 hebben alle proefpersonen studiedeel A (of deel B, indien van toepassing) afgerond.

Deel B zal een open-label, gerandomiseerd, combinatietherapieontwerp zijn dat uit meerdere cohorten bestaat. De studie is opgezet om de veiligheid, verdraagbaarheid en antivirale respons te evalueren bij proefpersonen die gedurende 12 weken werden behandeld met een dosis SB 9200 geselecteerd uit deel A die een significante antivirale respons en veiligheid vertoont bij toediening in combinatie met tenofovir 300 mg eenmaal daags (cohort 1). of met tenofovir 300 mg eenmaal daags monotherapie alleen (cohort 2). Alle proefpersonen zullen dan nog eens 12 weken in het onderzoek blijven met alleen tenofovir. Randomisatie tussen de 2 initiële cohorten zal worden uitgevoerd met een verhouding van 3:1, waardoor 30 proefpersonen worden toegewezen aan SB 9200 in combinatie met tenofovir (cohort 1) en 10 proefpersonen worden toegewezen aan tenofovir monotherapie (cohort 2). Geen enkel cohort kan meer dan 60% van zowel hepatitis e-antigeen-negatieve als hepatitis e-antigeen-positieve proefpersonen inschrijven.

Deel B zal een adaptief ontwerp gebruiken. De eerste 2 cohorten van deel B kunnen op elk moment gelijktijdig met deel A starten nadat een dosis uit deel A is geselecteerd. SB 9200-doses waarvoor niet alle proefpersonen de eerste 12 weken monotherapie van SB 9200 uit deel A hebben voltooid en veiligheid hebben aangetoond van IP zal niet worden geselecteerd voor toediening in combinatie met tenofovir tijdens deel B.

De eerste 2 cohorten worden gelijktijdig gerandomiseerd met een verhouding van 3:1.

• Cohort 1: 30 proefpersonen zullen SB 9200 geselecteerde dosis #1 uit Deel A toegediend krijgen in combinatie met tenofovir 300 mg eenmaal daags.
• Cohort 2: 10 proefpersonen krijgen monotherapie met tenofovir 300 mg eenmaal daags.

Op basis van de resultaten van deel A voltooide en lopende cohorten en deel B eerste cohort, kunnen maximaal 2 extra cohorten waarvoor de dosis van SB 9200 wordt verhoogd of gedeëscaleerd, worden opengesteld voor inschrijving:

• Cohort 3: 30 proefpersonen zullen SB 9200 geselecteerde dosis #2 uit deel A toegediend krijgen in combinatie met tenofovir 300 mg eenmaal daags.
• Cohort 4: 30 proefpersonen zullen SB 9200 geselecteerde dosis #3 uit Deel A toegediend krijgen in combinatie met tenofovir 300 mg eenmaal daags.

Proefpersonen worden ingeschreven voor de screeningperiode, die maximaal 28 dagen zal duren. Zodra alle geschiktheidscriteria zijn bevestigd, ontvangen proefpersonen het IP als een voorraad capsules/tabletten voor 2 weken en tenofovir als een voorraad voor 4 weken. Proefpersonen moeten gedurende 12 weken het IP per protocol nemen. Proefpersonen komen tweewekelijks terug gedurende de volledige IP-behandelingsperiode van 12 weken, behalve bij aanvang van de IP-toediening, wanneer proefpersonen wekelijks worden gezien, voor veiligheidsbeoordelingen, waaronder lichamelijk onderzoek en analyse van laboratoriummonsters van chemie, hematologie en urine. Monsters voor Locarnini-biomarkers zullen ook plaatsvinden op dag 1; Week 2, 4, 6, 12 en 14; en aan het einde van het studiebezoek. Monstername voor cytokineniveaus en andere biomarkers van immuunrespons en plasmamonsters zullen ook plaatsvinden bij predosering op dag 1 en in week 6, 12 en 24. De PK-monsters worden verzameld op dag 1 bij predosering, 30 minuten en 1, 2, 4, 6 en 24 uur (predosering de volgende dag). In week 12 zullen dezelfde bemonsteringstijden worden gebruikt om PK-monsters van de proefpersonen te verzamelen om PK-gegevens in evenwichtstoestand te verzamelen. Er zullen ook monsters worden genomen voor PK-analyse van de populatie vóór IP-toediening in week 4 en 8. Urine PK zal worden verzameld op dag 1 en week 12 vóór de dosis, 6 uur en 24 uur (voor de dosis de volgende dag).

In week 12 krijgen alle proefpersonen tenofovir 300 mg eenmaal daags gedurende nog eens 12 weken als voorraad voor 4 weken. Alle proefpersonen keren terug naar de kliniek in week 13, 14, 16, 20 en 24. Proefpersonen zullen tijdens deze bezoeken veiligheidsbeoordelingen ondergaan, waaronder symptoomgericht lichamelijk onderzoek en veiligheidshematologie, biochemie en virologische onderzoeken.

De veiligheidsrapportage voor elke proefpersoon in elk cohort gaat door nadat de proefpersoon toestemming heeft gegeven voor deelname aan het onderzoek gedurende de 24 weken durende duur van het onderzoek of gedurende de verlengingsperiode tot 30 dagen nadat de laatste dosis is toegediend.

In week 24 hebben alle proefpersonen studiedeel A (of deel B, indien van toepassing) afgerond.

Verlengingsperiode:

Elke proefpersoon die deel A of deel B voltooit, kan in aanmerking komen voor deelname aan een verlengingsperiode van 12 maanden. Voordat studiegerelateerde procedures worden uitgevoerd, krijgen de proefpersonen alle studieprocedures uitgelegd, inclusief informatie over de aard van het onderzoek, en moeten proefpersonen een formulier voor geïnformeerde toestemming/instemming ondertekenen. Tijdens de verlengingsperiode krijgen proefpersonen tenofovir en komen ze elke 3 maanden terug voor bezoeken met laboratoriumtests van de leverfunctie en virologische werkzaamheid, waaronder HBsAg, HBeAg, HBeAb en HBV DNA. Er worden geen verdere studiegerelateerde testen uitgevoerd. Proefpersonen die tijdens deel A of deel B het onderzoek volledig beëindigen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het vervolgonderzoek.

De veiligheidsrapportage voor elke proefpersoon in elk cohort gaat door nadat de proefpersoon toestemming heeft gegeven voor deelname aan het onderzoek gedurende de 24 weken durende duur van het onderzoek of gedurende de verlengingsperiode tot 30 dagen nadat de laatste dosis is toegediend.