Studie hodnotící bezpečnost, farmakokinetiku a antivirovou účinnost SB 9200 u subjektů infikovaných chronickou HBV (ACHIEVE)

Toto je fáze 2, otevřená, randomizovaná, vícedávková studie s různým režimem podávání se 2 částmi (části A a B).

Část A bude využívat návrh kohorty se stoupající dávkou se sekvenčními kohortami. Každá kohorta bude hodnocena DSMB z hlediska bezpečnosti. DSMB může přidat další kohorty ke stanovení dávek SB 9200, které vykazují významnou antivirovou odezvu a bezpečnost.

Přibližně 80 subjektů bude rozděleno postupně do 1 z následujících dávkových kohort (20 subjektů na kohortu) a randomizováno v poměru 4:1 (aktivní:placebo) v každé kohortě. Randomizace bude stratifikována tak, že ne více než 2 HBeAg pozitivní subjekty budou přiřazeny k podávání placeba.

• SB 9200 25 mg nebo odpovídající placebo podávané qd
• SB 9200 50 mg nebo odpovídající placebo podávané qd
• SB 9200 100 mg nebo odpovídající placebo podávané qd
• SB 9200 200 mg nebo odpovídající placebo podávané qd

Po obdržení informovaného souhlasu subjekty vstoupí do screeningového období, které bude trvat až 28 dní. Jakmile jsou potvrzena všechna kritéria způsobilosti a subjekt je randomizován, subjekty dostanou IP nebo placebo jako 2týdenní zásobu kapslí/tablet. Všichni randomizovaní jedinci budou dostávat IP nebo odpovídající placebo po dobu celkem 12 týdnů. Všichni jedinci pak budou dostávat tenofovir 300 mg jednou denně po dobu dalších 12 týdnů léčby.

Subjekty zahájí období léčby v den 1. Vzorky PK budou odebrány 1. den před podáním dávky, 30 minut, 1, 2, 4, 6 a 24 hodin (před podáním dávky následující den). V 6. týdnu budou stejné doby odběru vzorků použity pro odběr vzorků PK od subjektů pro sběr dat PK v ustáleném stavu. Subjekty se budou vracet jednou za dva týdny po celé 12týdenní období IP léčby, s výjimkou zahájení IP podávání, kdy budou jedinci sledováni každý týden, pro hodnocení bezpečnosti včetně fyzikálního vyšetření a laboratorní analýzy vzorků chemie, hematologie a moči. Odběr vzorků pro zjištění účinnosti (HBV DNA, HBsAg, HBeAg, obalová protilátka proti hepatitidě B [HBeAb], HBV RNA a rezistence na HBV) bude odebírán, jak je uvedeno v Plánu akcí. Vzorek pro genotypizaci bude odebrán v den 1. Vzorky pro biomarkery Locarnini a další biomarkery se budou také vyskytovat v den 1; Týdny 2, 4, 8, 12 a 14; a na konci studijní návštěvy. Vzorky pro hladiny cytokinů budou odebírány v den 1, týden 6 a týden 12. V týdnu 12, na konci IP podávání, se všechny subjekty vrátí na kliniku a bude jim podán IP a 300 mg tenofoviru. Budou odebrány vzorky za účelem prozkoumání potenciálu lékové interakce mezi SB 9200 a tenofovirem. Všichni jedinci budou mít před podáním PK vzorek a poté užijí poslední dávku IP/placeba spolu s první dávkou tenofoviru. Vzorky PK budou poté odebrány pro SB 9200 a tenofovir po 30 minutách a 1, 2, 4, 6 a 24 hodinách. Poté budou subjekty dostávat pouze tenofovir 300 mg qd po dobu dalších 12 týdnů jako zásoby na 4 týdny. Všechny subjekty se vrátí na kliniku ve 13., 14., 16., 20. a 24. týdnu. Subjekty budou mít při těchto návštěvách hodnocení bezpečnosti včetně fyzikálních vyšetření zaměřených na symptomy a bezpečnostních hematologických, biochemických a virologických studií.

Ve 24. týdnu všechny subjekty dokončí část A (nebo část B, podle potřeby).

Část B bude otevřená, randomizovaná, kombinovaná terapie sestávající z více kohort. Studie je navržena tak, aby vyhodnotila bezpečnost, snášenlivost a antivirovou odpověď u subjektů léčených po dobu 12 týdnů dávkou SB 9200 vybranou z části A, která vykazuje významnou antivirovou odpověď a bezpečnost při podávání v kombinaci s tenofovirem 300 mg qd (Kohorta 1) nebo se samotným tenofovirem 300 mg qd v monoterapii (Kohorta 2). Všichni jedinci pak budou pokračovat ve studii dalších 12 týdnů se samotným tenofovirem. Randomizace mezi 2 počátečními kohortami bude provedena s použitím poměru 3:1, což povede k tomu, že 30 subjektů bude přiděleno SB 9200 v kombinaci s tenofovirem (Kohorta 1) a 10 subjektů bude přiděleno monoterapii tenofovirem (Kohorta 2). Žádná kohorta nemůže zapsat více než 60 % subjektů buď negativních na antigen hepatitidy e, nebo pozitivních na antigen hepatitidy.

Část B bude využívat adaptivní design. První 2 kohorty části B mohou začít souběžně s částí A kdykoli poté, co byla dávka vybrána z části A. Dávky SB 9200, u kterých všichni jedinci nedokončili úvodní 12týdenní monoterapii SB 9200 z části A a neprokázali bezpečnost IP nebude vybráno k podávání v kombinaci s tenofovirem během části B.

První 2 kohorty budou randomizovány současně s použitím poměru 3:1.

• Kohorta 1: 30 subjektů dostane vybranou dávku #1 SB 9200 z části A podávanou v kombinaci s tenofovirem 300 mg qd.
• Kohorta 2: 10 subjektů bude dostávat tenofovir 300 mg qd v monoterapii.

Na základě výsledků dokončených a probíhajících kohort části A a první kohorty části B se mohou přihlásit až 2 další kohorty, u kterých bude dávka SB 9200 buď eskalována, nebo deeskalována:

• Kohorta 3: 30 subjektů dostane SB 9200 vybranou dávku #2 z části A podávanou v kombinaci s tenofovirem 300 mg qd.
• Kohorta 4: 30 subjektů dostane SB 9200 vybranou dávku #3 z části A podávanou v kombinaci s tenofovirem 300 mg qd.

Subjekty budou zařazeny do Screeningového období, které bude trvat až 28 dní. Jakmile budou potvrzena všechna kritéria způsobilosti, subjekty obdrží IP jako 2týdenní dodávku tobolek/tablet a tenofoviru jako 4týdenní dodávku. Subjekty budou muset po dobu 12 týdnů používat IP podle protokolu. Subjekty se budou vracet jednou za dva týdny po celé 12týdenní období IP léčby, s výjimkou zahájení IP podávání, kdy budou jedinci sledováni každý týden, pro hodnocení bezpečnosti včetně fyzikálního vyšetření a laboratorní analýzy vzorků chemie, hematologie a moči. Vzorky pro biomarkery Locarnini budou také probíhat v den 1; Týdny 2, 4, 6, 12 a 14; a na konci studijní návštěvy. Odběr vzorků pro hladiny cytokinů a dalších biomarkerů imunitní odpovědi a vzorky plazmy bude také probíhat před podáním dávky v den 1 a v týdnech 6, 12 a 24. Vzorky PK budou odebrány 1. den před podáním dávky, 30 minut a 1, 2, 4, 6 a 24 hodin (před podáním dávky následující den). V týdnu 12 budou stejné doby odběru vzorků použity pro odběr vzorků PK od subjektů pro sběr dat PK v ustáleném stavu. Odběr vzorků pro analýzu PK populace bude také odebírán před IP podáním v týdnech 4 a 8. PK v moči bude odebrán 1. den a týden 12 před podáním, 6 hodin a 24 hodin (před podáním následující den).

V týdnu 12 bude všem subjektům podáván tenofovir 300 mg jednou denně po dobu dalších 12 týdnů jako zásoby na 4 týdny. Všechny subjekty se vrátí na kliniku ve 13., 14., 16., 20. a 24. týdnu. Subjekty budou mít při těchto návštěvách hodnocení bezpečnosti včetně fyzikálních vyšetření zaměřených na symptomy a bezpečnostních hematologických, biochemických a virologických studií.

Hlášení o bezpečnosti pro každý subjekt v každé kohortě bude pokračovat poté, co subjekt poprvé souhlasí s účastí ve studii, po dobu 24 týdnů trvání studie nebo přes Období prodloužení až do 30 dnů po podání poslední dávky.

Ve 24. týdnu všechny subjekty dokončí část A (nebo část B, podle potřeby).

Období prodloužení:

Každý subjekt, který dokončí část A nebo část B, může mít nárok na účast v 12měsíčním období prodloužení. Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií budou subjektům vysvětleny všechny postupy studie, včetně informací týkajících se povahy studie, a subjekty musí podepsat informovaný souhlas/formulář souhlasu. Během prodlouženého období budou subjekty dostávat tenofovir a budou se vracet na návštěvy každé 3 měsíce s laboratorními testy jaterní funkce a virologické účinnosti včetně HBsAg, HBeAg, HBeAb a HBV DNA. Žádné další testování související se studií nebude prováděno. Subjekty, které podstoupí úplné ukončení studie během části A nebo části B, nebudou způsobilé k zápisu do nástavbové studie.

Hlášení o bezpečnosti pro každý subjekt v každé kohortě bude pokračovat poté, co subjekt poprvé souhlasí s účastí ve studii, během 24týdenního trvání studie nebo během období prodloužení až do 30 dnů po podání poslední dávky.