Tutkimus, jossa arvioidaan SB 9200:n turvallisuutta, farmakokinetiikkaa ja antiviraalista tehoa potilailla, joilla on krooninen HBV-infektio (ACHIEVE)

Tämä on vaiheen 2 avoin, satunnaistettu, usean annoksen, vaihteleva annosteluohjelma, jossa on 2 osaa (osat A ja B).

Osassa A käytetään nousevaa annoskohorttimallia peräkkäisten kohorttien kanssa. DSMB arvioi jokaisen kohortin turvallisuuden varalta. DSMB voi lisätä kohortteja määrittääkseen SB 9200 -annoksia, joilla on merkittävä antiviraalinen vaste ja turvallisuus.

Noin 80 potilasta määrätään peräkkäin yhteen seuraavista annostusryhmistä (20 henkilöä kohorttia kohden) ja satunnaistetaan suhteessa 4:1 (aktiivinen: lumelääke) kussakin kohortissa. Satunnaistaminen kerrostetaan siten, että korkeintaan 2 HBeAg-positiivista koehenkilöä määrätään saamaan lumelääkettä.

• SB 9200 25 mg tai vastaava lumelääke annettuna qd
• SB 9200 50 mg tai vastaava lumelääke annettuna qd
• SB 9200 100 mg tai vastaava lumelääke annettuna qd
• SB 9200 200 mg tai vastaava lumelääke annettuna qd

Kun tietoinen suostumus on saatu, koehenkilöt siirtyvät seulontajaksoon, joka kestää jopa 28 päivää. Kun kaikki kelpoisuusehdot on vahvistettu ja koehenkilö on satunnaistettu, koehenkilöt saavat IP:n tai lumelääkkeen 2 viikon kapseleina/tableteina. Kaikki satunnaistetut koehenkilöt saavat IP-lääkettä tai vastaavaa lumelääkettä yhteensä 12 viikon ajan. Kaikki koehenkilöt saavat sitten tenofoviiria 300 mg kerran päivässä 12 lisäviikon ajan.

Koehenkilöt aloittavat hoitojakson päivänä 1. PK-näytteet kerätään päivänä 1 ennen annosta, 30 minuuttia, 1, 2, 4, 6 ja 24 tuntia (ennakkoannos seuraavana päivänä). Viikolla 6 samoja näytteenottoaikoja käytetään PK-näytteiden keräämiseen koehenkilöistä vakaan tilan PK-tietojen keräämiseksi. Koehenkilöt palaavat joka toinen viikko koko 12 viikon IP-hoitojakson ajan, paitsi silloin, kun IP-annostelu aloitetaan, jolloin koehenkilöitä nähdään viikoittain, turvallisuusarviointeja varten, mukaan lukien fyysinen tutkimus ja kemian, hematologian ja virtsan laboratorionäyteanalyysi. Näytteenotto tehokkuuden varalta (HBV DNA, HBsAg, HBeAg, hepatiitti B -vaippavasta-aine [HBeAb], HBV RNA ja HBV-resistenssi) kerätään tapahtumaluettelon mukaisesti. Näyte genotyypitystä varten kerätään päivänä 1. Näytteitä Locarnini-biomarkkereista ja muista biomarkkereista tapahtuu myös päivänä 1; Viikot 2, 4, 8, 12 ja 14; ja opintovierailun lopussa. Näytteet sytokiinitasoista kerätään päivänä 1, viikolla 6 ja viikolla 12. Viikolla 12, IP-annon lopussa, kaikki koehenkilöt palaavat klinikalle ja heille annetaan IP-annos ja 300 mg tenofoviiria. Näytteitä kerätään SB 9200:n ja tenofoviirin välisen lääkkeiden välisen yhteisvaikutuksen potentiaalin tutkimiseksi. Kaikilla koehenkilöillä on annosta edeltävä PK-näyte, jonka jälkeen otetaan viimeinen annos IP/plaseboa yhdessä ensimmäisen tenofoviiriannoksensa kanssa. PK-näytteet kerätään sitten SB 9200:lle ja tenofoviirille 30 minuutin ja 1, 2, 4, 6 ja 24 tunnin kohdalla. Tämän jälkeen koehenkilöt saavat vain tenofoviiria 300 mg qd 12 lisäviikon ajan 4 viikon lisäravinnoksi. Kaikki tutkittavat palaavat klinikalle viikoilla 13, 14, 16, 20 ja 24. Koehenkilöille tehdään näillä käynneillä turvallisuusarvioinnit, mukaan lukien oirekohtaiset fyysiset tutkimukset sekä turvallisuushematologiset, biokemialliset ja virologiset tutkimukset.

Viikolla 24 kaikki koehenkilöt ovat suorittaneet tutkimuksen osan A (tai osan B tapauksen mukaan).

Osa B on avoin, satunnaistettu yhdistelmähoitosuunnitelma, joka koostuu useista kohortteista. Tutkimus on suunniteltu arvioimaan turvallisuutta, siedettävyyttä ja antiviraalista vastetta potilailla, joita hoidettiin 12 viikon ajan osasta A valitulla SB 9200 -annoksella, jolla on merkittävä antiviraalinen vaste ja turvallisuus, kun sitä annetaan yhdessä 300 mg tenofoviirin kanssa kerran päivässä (kohortti 1) tai pelkällä tenofoviiriannoksella 300 mg qd monoterapiana (kohortti 2). Kaikki koehenkilöt jatkavat sitten tutkimuksessa vielä 12 viikon ajan pelkällä tenofoviirilla. Satunnaistaminen kahden alkuperäisen kohortin välillä suoritetaan käyttämällä suhdetta 3:1, jolloin 30 potilasta määrätään SB 9200:aan yhdessä tenofoviirin kanssa (kohortti 1) ja 10 potilaalle tenofoviirimonoterapiaan (kohortti 2). Mikään kohortti ei voi rekisteröidä enempää kuin 60 % hepatiitti e -antigeeninegatiivisista tai hepatiitti e -antigeenipositiivisista koehenkilöistä.

Osa B hyödyntää mukautuvaa suunnittelua. Osan B kaksi ensimmäistä kohorttia voivat alkaa samanaikaisesti osan A kanssa milloin tahansa sen jälkeen, kun annos on valittu osasta A. SB 9200 -annokset, joiden osalta kaikki koehenkilöt eivät ole saaneet loppuun osan A SB 9200:n ensimmäistä 12 viikon monoterapiaa ja joiden turvallisuus on osoitettu IP:tä ei valita annettavaksi yhdessä tenofoviirin kanssa osan B aikana.

Ensimmäiset 2 kohorttia satunnaistetaan samanaikaisesti käyttämällä suhdetta 3:1.

• Kohortti 1: 30 koehenkilöä saa SB 9200:n valitun annoksen nro 1 osasta A yhdistettynä tenofoviiriin 300 mg qd.
• Kohortti 2: 10 potilasta saa tenofoviiria 300 mg qd monoterapiana.

Osan A suoritettujen ja käynnissä olevien kohorttien ja osan B ensimmäisen kohortin tulosten perusteella enintään 2 lisäkohorttia, joille SB 9200 -annosta joko korotetaan tai vähennetään, voidaan ilmoittautua:

• Kohortti 3: 30 koehenkilöä saa SB 9200:n valitun annoksen nro 2 osasta A yhdessä 300 mg tenofoviirin kanssa kerran päivässä.
• Kohortti 4: 30 koehenkilöä saa SB 9200:n valitun annoksen nro 3 osasta A yhdistettynä tenofoviiriin 300 mg qd.

Koehenkilöt otetaan mukaan seulontajaksoon, joka kestää enintään 28 päivää. Kun kaikki kelpoisuuskriteerit on vahvistettu, koehenkilöt saavat IP:n 2 viikon kapseleina/tableteina ja tenofoviiria 4 viikon toimitusna. Tutkittavien tulee ottaa IP protokollaa kohti 12 viikon ajan. Koehenkilöt palaavat joka toinen viikko koko 12 viikon IP-hoitojakson ajan, paitsi silloin, kun IP-annostelu aloitetaan, jolloin koehenkilöitä nähdään viikoittain, turvallisuusarviointeja varten, mukaan lukien fyysinen tutkimus ja kemian, hematologian ja virtsan laboratorionäyteanalyysi. Näytteitä Locarnini-biomarkkereille tapahtuu myös päivänä 1; Viikot 2, 4, 6, 12 ja 14; ja opintovierailun lopussa. Näytteenotto sytokiinitasoa ja muita immuunivasteen biomarkkereita varten sekä plasmanäytteitä tapahtuu myös ennen annostusta päivänä 1 ja viikoilla 6, 12 ja 24. PK-näytteet kerätään päivänä 1 ennen annosta, 30 minuuttia ja 1, 2, 4, 6 ja 24 tuntia (ennakkolannos seuraavana päivänä). Viikolla 12 samoja näytteenottoaikoja käytetään PK-näytteiden keräämiseen koehenkilöistä vakaan tilan PK-tietojen keräämiseksi. Näytteenotto populaatio-PK-analyysiä varten kerätään myös ennen IP-antoa viikoilla 4 ja 8. Virtsan PK kerätään päivänä 1 ja viikolla 12 ennen annosta, 6 tuntia ja 24 tuntia (ennakkoannostus seuraavana päivänä).

Viikolla 12 kaikille koehenkilöille annetaan tenofoviiria 300 mg qd vielä 12 viikon ajan 4 viikon lisäravinnoksi. Kaikki tutkittavat palaavat klinikalle viikoilla 13, 14, 16, 20 ja 24. Koehenkilöille tehdään näillä käynneillä turvallisuusarvioinnit, mukaan lukien oirekohtaiset fyysiset tutkimukset sekä turvallisuushematologiset, biokemialliset ja virologiset tutkimukset.

Turvallisuusraportointia kunkin kohortin jokaisen koehenkilön osalta jatketaan sen jälkeen, kun koehenkilö on ensin suostunut osallistumaan tutkimukseen tutkimuksen 24 viikon ajan tai jatkojakson ajan 30 päivään viimeisen annoksen antamisesta.

Viikolla 24 kaikki koehenkilöt ovat suorittaneet tutkimuksen osan A (tai osan B tapauksen mukaan).

Jatkoaika:

Jokainen tutkittava, joka suorittaa osan A tai osan B, voi olla oikeutettu osallistumaan 12 kuukauden jatkojaksoon. Ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista koehenkilöille selitetään kaikki tutkimusmenettelyt, mukaan lukien tiedot tutkimuksen luonteesta, ja koehenkilöiden on allekirjoitettava tietoinen suostumus/hyväksyntälomake. Jatkojakson aikana koehenkilöt saavat tenofoviiria ja palaavat 3 kuukauden välein maksan toiminnan ja virologisen tehokkuuden laboratoriokokeisiin, mukaan lukien HBsAg, HBeAg, HBeAb ja HBV DNA. Muita tutkimukseen liittyviä testejä ei tehdä. Koehenkilöt, joille tutkimus lopetetaan kokonaan osan A tai osan B aikana, eivät voi ilmoittautua jatkotutkimukseen.

Turvallisuusraportointia kunkin kohortin kunkin koehenkilön osalta jatketaan sen jälkeen, kun koehenkilö on ensin suostunut osallistumaan tutkimukseen tutkimuksen 24 viikon ajan tai jatkojakson ajan 30 päivään viimeisen annoksen jälkeen.