Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und antiviralen Wirksamkeit von SB 9200 bei Patienten mit chronischer HBV-Infektion (ACHIEVE)

Dies ist eine offene, randomisierte Phase-2-Studie mit mehreren Dosen und unterschiedlichem Verabreichungsschema mit 2 Teilen (Teile A und B).

Teil A verwendet ein Kohortendesign mit aufsteigender Dosis und sequentiellen Kohorten. Jede Kohorte wird vom DSMB auf Sicherheit bewertet. Zusätzliche Kohorten können vom DSMB hinzugefügt werden, um Dosen von SB 9200 zu bestimmen, die eine signifikante antivirale Reaktion und Sicherheit aufweisen.

Ungefähr 80 Probanden werden nacheinander einer der folgenden Dosierungskohorten (20 Probanden pro Kohorte) zugeordnet und innerhalb jeder Kohorte in einem Verhältnis von 4:1 (Wirkstoff: Placebo) randomisiert. Die Randomisierung erfolgt stratifiziert, sodass nicht mehr als 2 HBeAg-positive Probanden Placebo zugeteilt werden.

• SB 9200 25 mg oder entsprechendes Placebo qd verabreicht
• SB 9200 50 mg oder entsprechendes Placebo qd verabreicht
• SB 9200 100 mg oder entsprechendes Placebo qd verabreicht
• SB 9200 200 mg oder entsprechendes Placebo qd verabreicht

Nachdem die Einverständniserklärung eingeholt wurde, treten die Probanden in einen Screening-Zeitraum ein, der bis zu 28 Tage dauern wird. Sobald alle Eignungskriterien bestätigt und der Proband randomisiert wurde, erhalten die Probanden das IP oder Placebo als 2-Wochen-Vorrat an Kapseln/Tabletten. Alle randomisierten Probanden erhalten das IP oder das passende Placebo für insgesamt 12 Wochen. Alle Probanden erhalten dann Tenofovir 300 mg qd für weitere 12 Behandlungswochen.

Die Probanden beginnen die Behandlungsphase am Tag 1. Die PK-Proben werden am Tag 1 bei der Vordosierung, 30 Minuten, 1, 2, 4, 6 und 24 Stunden (Vordosierung am folgenden Tag) entnommen. In Woche 6 werden die gleichen Probenahmezeiten verwendet, um PK-Proben von den Probanden zu sammeln, um Steady-State-PK-Daten zu sammeln. Die Probanden kehren alle zwei Wochen für den gesamten 12-wöchigen IP-Behandlungszeitraum zurück, außer wenn die IP-Verwaltung beginnt, wenn die Probanden wöchentlich gesehen werden, um Sicherheitsbewertungen durchzuführen, einschließlich körperlicher Untersuchung und Laborprobenanalyse von Chemie, Hämatologie und Urin. Probenentnahmen für die Wirksamkeit (HBV-DNA, HBsAg, HBeAg, Hepatitis-B-Hüllantikörper [HBeAb], HBV-RNA und HBV-Resistenz) werden wie im Veranstaltungsplan angegeben entnommen. An Tag 1 wird eine Probe zur Genotypisierung entnommen. Proben für Locarnini-Biomarker und andere Biomarker werden ebenfalls an Tag 1 entnommen; Wochen 2, 4, 8, 12 und 14; und am Ende des Studienbesuchs. Proben für Zytokinspiegel werden an Tag 1, Woche 6 und Woche 12 entnommen. In Woche 12, dem Ende der IP-Verabreichung, kehren alle Probanden in die Klinik zurück und erhalten IP und 300 mg Tenofovir. Es werden Proben entnommen, um das Potenzial einer Arzneimittelwechselwirkung zwischen SB 9200 und Tenofovir zu untersuchen. Alle Probanden erhalten eine Vordosis-PK-Probe und nehmen dann die letzte IP/Placebo-Dosis zusammen mit ihrer ersten Tenofovir-Dosis ein. Die PK-Proben werden dann für SB 9200 und Tenofovir nach 30 Minuten und 1, 2, 4, 6 und 24 Stunden entnommen. Danach erhalten die Probanden nur 300 mg Tenofovir qd für weitere 12 Wochen als 4-Wochen-Versorgung. Alle Probanden kehren in den Wochen 13, 14, 16, 20 und 24 in die Klinik zurück. Bei diesen Besuchen werden bei den Probanden Sicherheitsbewertungen durchgeführt, einschließlich symptombezogener körperlicher Untersuchungen und sicherheitshämatologischer, biochemischer und virologischer Studien.

In Woche 24 haben alle Probanden den Studienteil A (oder ggf. Teil B) abgeschlossen.

Teil B wird ein offenes, randomisiertes Kombinationstherapiedesign sein, das aus mehreren Kohorten besteht. Die Studie soll die Sicherheit, Verträglichkeit und antivirale Reaktion bei Patienten bewerten, die 12 Wochen lang mit einer aus Teil A ausgewählten Dosis von SB 9200 behandelt wurden, die eine signifikante antivirale Reaktion und Sicherheit zeigt, wenn sie in Kombination mit Tenofovir 300 mg qd (Kohorte 1) verabreicht wird. oder mit Tenofovir 300 mg qd Monotherapie allein (Kohorte 2). Alle Probanden werden dann weitere 12 Wochen mit Tenofovir allein an der Studie teilnehmen. Die Randomisierung zwischen den 2 anfänglichen Kohorten wird unter Verwendung eines Verhältnisses von 3:1 durchgeführt, was dazu führt, dass 30 Patienten SB 9200 in Kombination mit Tenofovir (Kohorte 1) und 10 Patienten einer Tenofovir-Monotherapie (Kohorte 2) zugewiesen werden. Keine Kohorte kann mehr als 60 % der Hepatitis-E-Antigen-negativen oder Hepatitis-E-Antigen-positiven Probanden aufnehmen.

Teil B wird ein adaptives Design verwenden. Die ersten 2 Kohorten von Teil B können jederzeit gleichzeitig mit Teil A beginnen, nachdem eine Dosis aus Teil A ausgewählt wurde. SB 9200-Dosen, für die nicht alle Probanden die anfängliche 12-wöchige Monotherapie mit SB 9200 aus Teil A abgeschlossen und die Sicherheit nachgewiesen haben von IP werden nicht ausgewählt, um in Teil B in Kombination mit Tenofovir verabreicht zu werden.

Die ersten 2 Kohorten werden gleichzeitig unter Verwendung eines Verhältnisses von 3:1 randomisiert.

• Kohorte 1: 30 Probanden erhalten SB 9200, ausgewählte Dosis Nr. 1 aus Teil A, verabreicht in Kombination mit Tenofovir 300 mg qd.
• Kohorte 2: 10 Probanden erhalten eine Tenofovir-Monotherapie mit 300 mg qd.

Basierend auf den Ergebnissen der abgeschlossenen und laufenden Kohorten von Teil A und der ersten Kohorte von Teil B können bis zu 2 zusätzliche Kohorten, für die die Dosis von SB 9200 entweder eskaliert oder deeskaliert wird, für die Aufnahme geöffnet werden:

• Kohorte 3: 30 Probanden erhalten SB 9200, ausgewählte Dosis Nr. 2 aus Teil A, verabreicht in Kombination mit Tenofovir 300 mg qd.
• Kohorte 4: 30 Probanden erhalten SB 9200 ausgewählte Dosis Nr. 3 aus Teil A, verabreicht in Kombination mit Tenofovir 300 mg qd.

Die Probanden werden in den Screening-Zeitraum aufgenommen, der bis zu 28 Tage dauern wird. Sobald alle Zulassungskriterien bestätigt sind, erhalten die Probanden das IP als 2-Wochen-Vorrat an Kapseln/Tabletten und Tenofovir als 4-Wochen-Vorrat. Die Probanden müssen das IP 12 Wochen lang pro Protokoll einnehmen. Die Probanden kehren alle zwei Wochen für den gesamten 12-wöchigen IP-Behandlungszeitraum zurück, außer wenn die IP-Verwaltung beginnt, wenn die Probanden wöchentlich gesehen werden, um Sicherheitsbewertungen durchzuführen, einschließlich körperlicher Untersuchung und Laborprobenanalyse von Chemie, Hämatologie und Urin. Proben für Locarnini-Biomarker werden ebenfalls an Tag 1 entnommen; Wochen 2, 4, 6, 12 und 14; und am Ende des Studienbesuchs. Die Probenentnahme für Zytokinspiegel und andere Biomarker der Immunantwort und Plasmaproben erfolgt ebenfalls vor der Verabreichung an Tag 1 und in den Wochen 6, 12 und 24. Die PK-Proben werden am Tag 1 bei der Vordosierung, 30 Minuten und 1, 2, 4, 6 und 24 Stunden (Vordosierung am folgenden Tag) entnommen. In Woche 12 werden die gleichen Probenahmezeiten verwendet, um PK-Proben von den Probanden zu sammeln, um Steady-State-PK-Daten zu sammeln. Probenentnahmen für Populations-PK-Analysen werden auch vor der IP-Verabreichung in Woche 4 und 8 gesammelt. PK im Urin wird an Tag 1 und Woche 12 vor der Dosis, 6 Stunden und 24 Stunden (Vordosis am folgenden Tag) gesammelt.

In Woche 12 wird allen Probanden Tenofovir 300 mg qd für weitere 12 Wochen als 4-Wochen-Versorgung verabreicht. Alle Probanden kehren in den Wochen 13, 14, 16, 20 und 24 in die Klinik zurück. Bei diesen Besuchen werden bei den Probanden Sicherheitsbewertungen durchgeführt, einschließlich symptombezogener körperlicher Untersuchungen und sicherheitshämatologischer, biochemischer und virologischer Studien.

Die Sicherheitsberichterstattung für jeden Probanden in jeder Kohorte wird nach der ersten Zustimmung des Probanden zur Teilnahme an der Studie während der 24-wöchigen Dauer der Studie oder während des Verlängerungszeitraums bis 30 Tage nach Verabreichung der letzten Dosis fortgesetzt.

In Woche 24 haben alle Probanden den Studienteil A (oder ggf. Teil B) abgeschlossen.

Verlängerungszeitraum:

Jeder Proband, der Teil A oder Teil B abschließt, kann berechtigt sein, an einer 12-monatigen Verlängerungsphase teilzunehmen. Bevor studienbezogene Verfahren durchgeführt werden, werden den Probanden alle Studienverfahren erklärt, einschließlich Informationen über die Art der Studie, und die Probanden müssen eine Einverständniserklärung / Einverständniserklärung unterzeichnen. Während des Verlängerungszeitraums erhalten die Probanden Tenofovir und kehren alle 3 Monate für Besuche mit Labortests der Leberfunktion und virologischen Wirksamkeit, einschließlich HBsAg, HBeAg, HBeAb und HBV-DNA, zurück. Es werden keine weiteren studienbezogenen Tests durchgeführt. Probanden, die während Teil A oder Teil B vollständig aus der Studie ausscheiden, sind nicht berechtigt, sich für die Verlängerungsstudie anzumelden.

Die Sicherheitsberichterstattung für jeden Probanden in jeder Kohorte wird fortgesetzt, nachdem der Proband seine erste Zustimmung zur Teilnahme an der Studie über die 24-wöchige Dauer der Studie oder über den Verlängerungszeitraum bis 30 Tage nach Verabreichung der letzten Dosis erteilt hat.