En studie som evaluerer sikkerhet, farmakokinetikk og antiviral effekt av SB 9200 hos personer infisert med kronisk HBV (ACHIEVE)

Dette er en fase 2, åpen, randomisert, multippel dose, variert administrasjonsregimestudie med 2 deler (del A og B).

Del A vil bruke en stigende dose-kohortdesign med sekvensielle kohorter. Hver kohort vil bli evaluert av DSMB for sikkerhet. Ytterligere kohorter kan legges til av DSMB for å bestemme doser av SB 9200 som viser betydelig antiviral respons og sikkerhet.

Omtrent 80 forsøkspersoner vil bli tildelt sekvensielt til 1 av følgende doseringskohorter (20 individer per kohort) og randomisert i et forhold på 4:1 (aktiv:placebo) innenfor hver kohort. Randomisering vil bli stratifisert slik at ikke mer enn 2 HBeAg-positive forsøkspersoner vil bli tildelt placebo.

• SB 9200 25 mg eller tilsvarende placebo administrert qd
• SB 9200 50 mg eller tilsvarende placebo administrert qd
• SB 9200 100 mg eller tilsvarende placebo administrert qd
• SB 9200 200 mg eller tilsvarende placebo administrert qd

Etter at informert samtykke er innhentet, vil forsøkspersonene gå inn i en screeningperiode, som vil vare i opptil 28 dager. Når alle kvalifikasjonskriterier er bekreftet og forsøkspersonen er randomisert, vil forsøkspersonene motta IP eller placebo som en 2-ukers forsyning med kapsler/tabletter. Alle randomiserte forsøkspersoner vil motta IP eller matchende placebo i totalt 12 uker. Alle forsøkspersoner vil deretter få tenofovir 300 mg qd i ytterligere 12 ukers behandling.

Forsøkspersonene vil starte behandlingsperioden på dag 1. PK-prøvene vil bli tatt på dag 1 ved førdosering, 30 minutter, 1, 2, 4, 6 og 24 timer (forhåndsdosering neste dag). Ved uke 6 vil de samme prøvetakingstidene bli brukt til å samle PK-prøver fra forsøkspersonene for å samle steady state PK-data. Forsøkspersonene vil returnere annenhver uke i hele den 12-ukers IP-behandlingsperioden, bortsett fra når man begynner med IP-administrasjon, da forsøkspersonene vil bli sett ukentlig, for sikkerhetsvurderinger inkludert fysisk undersøkelse og laboratorieprøveanalyse av kjemi, hematologi og urin. Prøveinnsamling for effekt (HBV-DNA, HBsAg, HBeAg, hepatitt B-konvoluttantistoff [HBeAb], HBV-RNA og HBV-resistens) vil bli samlet inn som angitt i hendelsesplanen. En prøve for genotyping vil bli samlet inn på dag 1. Prøver for Locarnini biomarkører og andre biomarkører vil også forekomme på dag 1; Uke 2, 4, 8, 12 og 14; og ved slutten av studiebesøket. Prøver for cytokinnivåer vil bli samlet inn på dag 1, uke 6 og uke 12. Ved uke 12, slutten av IP-administrasjonen, vil alle forsøkspersoner returnere til klinikken og få administrert IP og 300 mg tenofovir. Det vil bli samlet inn prøver for å utforske potensialet for en medikament-legemiddelinteraksjon mellom SB 9200 og tenofovir. Alle forsøkspersoner vil ha en predose PK-prøve og deretter ta den siste dosen IP/placebo sammen med sin første dose tenofovir. PK-prøvene vil deretter bli samlet inn for SB 9200 og tenofovir etter 30 minutter og 1, 2, 4, 6 og 24 timer. Deretter vil forsøkspersonene kun motta tenofovir 300 mg qd i ytterligere 12 uker som 4-ukers forsyninger. Alle forsøkspersoner vil returnere til klinikken i uke 13, 14, 16, 20 og 24. Forsøkspersonene vil ha sikkerhetsvurderinger inkludert symptomrettede fysiske undersøkelser og sikkerhetshematologi, biokjemi og virologiske studier utført ved disse besøkene.

Ved uke 24 vil alle emner ha fullført studiet del A (eller del B, alt ettersom).

Del B vil være et åpent, randomisert, kombinasjonsterapidesign bestående av flere kohorter. Studien er designet for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet og antiviral respons hos forsøkspersoner behandlet i 12 uker med en dose på SB 9200 valgt fra del A som viser signifikant antiviral respons og sikkerhet når det administreres i kombinasjon med tenofovir 300 mg qd (Kohort 1) eller med tenofovir 300 mg qd monoterapi alene (Kohort 2). Alle forsøkspersoner vil deretter fortsette i studien i ytterligere 12 uker med tenofovir alene. Randomisering mellom de 2 første kohortene vil bli utført ved å bruke et 3:1-forhold, noe som resulterer i at 30 forsøkspersoner blir allokert til SB 9200 i kombinasjon med tenofovir (kohort 1) og 10 forsøkspersoner blir allokert til tenofovir monoterapi (kohort 2). Ingen kohort kan registrere mer enn 60 % av enten hepatitt e antigen negative eller hepatitt e antigen positive forsøkspersoner.

Del B vil bruke et adaptivt design. De to første kohortene av del B kan starte samtidig med del A når som helst etter at en dose er valgt fra del A. SB 9200-doser der alle forsøkspersoner ikke har fullført de første 12 ukene monoterapi med SB 9200 fra del A og vist sikkerhet av IP vil ikke bli valgt for å bli administrert i kombinasjon med tenofovir under del B.

De to første kohortene vil randomiseres samtidig ved å bruke et 3:1-forhold.

• Kohort 1: 30 forsøkspersoner vil motta SB 9200 valgt dose #1 fra del A administrert i kombinasjon med tenofovir 300 mg qd.
• Kohort 2: 10 forsøkspersoner vil få tenofovir 300 mg qd monoterapi.

Basert på resultatene fra del A fullførte og pågående kohorter og del B første kohort, kan opptil 2 ekstra kohorter som dosen av SB 9200 enten eskaleres eller deeskaleres åpnes for påmelding:

• Kohort 3: 30 forsøkspersoner vil motta SB 9200 valgt dose #2 fra del A administrert i kombinasjon med tenofovir 300 mg qd.
• Kohort 4: 30 forsøkspersoner vil motta SB 9200 valgt dose #3 fra del A administrert i kombinasjon med tenofovir 300 mg qd.

Emner vil bli registrert i screeningsperioden, som vil vare i opptil 28 dager. Når alle kvalifikasjonskriterier er bekreftet, vil forsøkspersonene motta IP som en 2-ukers forsyning av kapsler/tabletter og tenofovir som en 4-ukers forsyning. Forsøkspersoner vil bli pålagt å ta IP per protokoll i 12 uker. Forsøkspersonene vil returnere annenhver uke i hele den 12-ukers IP-behandlingsperioden, bortsett fra når man begynner med IP-administrasjon, da forsøkspersonene vil bli sett ukentlig, for sikkerhetsvurderinger inkludert fysisk undersøkelse og laboratorieprøveanalyse av kjemi, hematologi og urin. Prøver for Locarnini biomarkører vil også forekomme på dag 1; Uke 2, 4, 6, 12 og 14; og ved slutten av studiebesøket. Prøveinnsamling for cytokinnivåer og andre biomarkører for immunrespons og plasmaprøver vil også finne sted ved forhåndsdosering på dag 1 og i uke 6, 12 og 24. PK-prøvene vil bli samlet på dag 1 ved førdosering, 30 minutter og 1, 2, 4, 6 og 24 timer (forhåndsdosering neste dag). Ved uke 12 vil de samme prøvetakingstidene bli brukt til å samle PK-prøver fra forsøkspersonene for å samle steady state PK-data. Prøvetaking for populasjons-PK-analyse vil også bli samlet inn før IP-administrering i uke 4 og 8. Urin-PK vil bli tatt på dag 1 og uke 12 før dose, 6 timer og 24 timer (forhåndsdosering neste dag).

Ved uke 12 vil alle forsøkspersoner bli administrert tenofovir 300 mg daglig i ytterligere 12 uker som 4-ukers forsyninger. Alle forsøkspersoner vil returnere til klinikken i uke 13, 14, 16, 20 og 24. Forsøkspersonene vil ha sikkerhetsvurderinger inkludert symptomrettede fysiske undersøkelser og sikkerhetshematologi, biokjemi og virologiske studier utført ved disse besøkene.

Sikkerhetsrapportering for hvert forsøksperson i hver kohort vil fortsette etter at forsøkspersonen først har samtykket til å delta i studien gjennom 24 ukers varighet av studien eller gjennom utvidelsesperioden til 30 dager etter at siste dose er administrert.

Ved uke 24 vil alle emner ha fullført studiet del A (eller del B, alt ettersom).

Forlengelsesperiode:

Ethvert emne som fullfører del A eller del B kan være kvalifisert til å delta i en 12-måneders forlengelsesperiode. Før noen studierelaterte prosedyrer utføres, vil forsøkspersonene få forklart alle studieprosedyrer, inkludert informasjon om studiens art, og forsøkspersonene må signere et informert samtykke/samtykkeskjema. I løpet av forlengelsesperioden vil forsøkspersonene motta tenofovir og returnere til besøk hver 3. måned med laboratorietester av leverfunksjon og virologisk effekt inkludert HBsAg, HBeAg, HBeAb og HBV DNA. Ingen ytterligere studierelatert testing vil bli utført. Emner som gjennomgår full avslutning fra studiet under del A eller del B vil ikke være kvalifisert til å melde seg på forlengelsesstudiet.

Sikkerhetsrapportering for hvert individ i hver kohort vil fortsette etter at forsøkspersonen først har samtykket til å delta i studien gjennom studiens 24 ukers varighet eller gjennom utvidelsesperioden til 30 dager etter at siste dose er administrert.