Badanie oceniające bezpieczeństwo, farmakokinetykę i skuteczność przeciwwirusową SB 9200 u osób zakażonych przewlekłym wirusem HBV (ACHIEVE)

Jest to badanie fazy 2, otwarte, randomizowane, z zastosowaniem dawek wielokrotnych i zróżnicowanego schematu podawania, składające się z 2 części (część A i B).

W części A wykorzystany zostanie projekt kohorty z rosnącą dawką z kohortami sekwencyjnymi. Każda kohorta zostanie oceniona przez DSMB pod kątem bezpieczeństwa. DSMB może dodać dodatkowe kohorty w celu określenia dawek SB 9200, które wykazują znaczącą odpowiedź przeciwwirusową i bezpieczeństwo.

Około 80 osobników zostanie kolejno przypisanych do 1 z następujących kohort dawkowania (20 osobników na kohortę) i przydzielonych losowo w stosunku 4:1 (substancja czynna:placebo) w obrębie każdej kohorty. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy, tak aby nie więcej niż 2 pacjentów z dodatnim wynikiem HBeAg zostało przydzielonych do grupy otrzymującej placebo.

• SB 9200 25 mg lub pasujące placebo podawane qd
• SB 9200 50 mg lub pasujące placebo podawane qd
• SB 9200 100 mg lub pasujące placebo podawane qd
• SB 9200 200 mg lub pasujące placebo podawane qd

Po uzyskaniu świadomej zgody, badani zostaną poddani okresowi badań przesiewowych, który potrwa do 28 dni. Po potwierdzeniu wszystkich kryteriów kwalifikowalności i randomizacji uczestników, uczestnicy otrzymają IP lub placebo jako zapas kapsułek/tabletek na 2 tygodnie. Wszyscy randomizowani pacjenci otrzymają IP lub pasujące placebo przez łącznie 12 tygodni. Następnie wszyscy pacjenci otrzymają tenofowir 300 mg dziennie przez dodatkowe 12 tygodni leczenia.

Pacjenci rozpoczną okres leczenia w Dniu 1. Próbki PK zostaną pobrane w dniu 1 przed podaniem dawki, 30 minut, 1, 2, 4, 6 i 24 godziny (przed podaniem dawki następnego dnia). W 6. tygodniu te same czasy pobierania próbek zostaną wykorzystane do pobrania próbek PK od pacjentów w celu zebrania danych PK w stanie stacjonarnym. Pacjenci będą powracać co dwa tygodnie przez cały 12-tygodniowy okres leczenia IP, z wyjątkiem rozpoczęcia podawania IP, kiedy pacjenci będą widziani co tydzień, w celu oceny bezpieczeństwa, w tym badania fizykalnego i analizy próbek laboratoryjnych w zakresie chemii, hematologii i moczu. Pobieranie próbek w celu oceny skuteczności (DNA HBV, HBsAg, HBeAg, przeciwciała otoczki wirusa zapalenia wątroby typu B [HBeAb], RNA HBV i oporność na HBV) zostanie pobrane zgodnie z harmonogramem wydarzeń. Próbka do genotypowania zostanie pobrana pierwszego dnia. Próbki dla biomarkerów Locarniniego i innych biomarkerów również zostaną pobrane w dniu 1; Tygodnie 2, 4, 8, 12 i 14; oraz na zakończenie Wizyty Studyjnej. Próbki na poziom cytokin zostaną pobrane w dniu 1, tygodniu 6 i tygodniu 12. W 12. tygodniu, pod koniec podawania IP, wszyscy pacjenci powrócą do kliniki i otrzymają IP i 300 mg tenofowiru. Zostaną pobrane próbki w celu zbadania możliwości interakcji lek-lek między SB 9200 a tenofowirem. Wszyscy pacjenci otrzymają próbkę PK przed podaniem dawki, a następnie przyjmą ostatnią dawkę IP/placebo razem z pierwszą dawką tenofowiru. Następnie zostaną pobrane próbki PK dla SB 9200 i tenofowiru po 30 minutach oraz po 1, 2, 4, 6 i 24 godzinach. Następnie pacjenci będą otrzymywać tylko tenofowir w dawce 300 mg dziennie przez dodatkowe 12 tygodni jako zapasy na 4 tygodnie. Wszyscy pacjenci powrócą do kliniki w 13, 14, 16, 20 i 24 tygodniu. Pacjenci zostaną poddani ocenie bezpieczeństwa, w tym badaniom fizycznym ukierunkowanym na objawy oraz hematologii bezpieczeństwa, biochemii i badaniom wirusologicznym przeprowadzanym podczas tych wizyt.

W 24. tygodniu wszyscy uczestnicy ukończą część A badania (lub część B, zależnie od przypadku).

Część B będzie otwartym, randomizowanym projektem terapii skojarzonej, składającym się z wielu kohort. Badanie ma na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i odpowiedzi przeciwwirusowej u pacjentów leczonych przez 12 tygodni dawką SB 9200 wybraną z Części A, która wykazuje znaczącą odpowiedź przeciwwirusową i bezpieczeństwo przy podawaniu w skojarzeniu z tenofowirem 300 mg qd (Kohorta 1) lub sam tenofowir w dawce 300 mg qd w monoterapii (kohorta 2). Następnie wszyscy uczestnicy będą kontynuować badanie przez dodatkowe 12 tygodni z samym tenofowirem. Randomizacja między 2 początkowymi kohortami zostanie przeprowadzona przy użyciu stosunku 3:1, w wyniku czego 30 pacjentów zostanie przydzielonych do SB 9200 w skojarzeniu z tenofowirem (Kohorta 1), a 10 pacjentów zostanie przydzielonych do monoterapii tenofowirem (Kohorta 2). Żadna kohorta nie może zarejestrować więcej niż 60% pacjentów z ujemnym wynikiem antygenu zapalenia wątroby typu e lub z dodatnim wynikiem na obecność antygenu zapalenia wątroby typu e.

Część B będzie wykorzystywać projekt adaptacyjny. Pierwsze 2 kohorty Części B mogą rozpocząć się jednocześnie z Częścią A w dowolnym momencie po wybraniu dawki z Części A. Dawki SB 9200, dla których wszyscy badani nie ukończyli pierwszych 12 tygodni monoterapii SB 9200 z Części A i nie wykazali bezpieczeństwa IP nie zostanie wybrany do podania w połączeniu z tenofowirem podczas części B.

Pierwsze 2 kohorty będą losowane jednocześnie w stosunku 3:1.

• Kohorta 1: 30 osobników otrzyma wybraną dawkę SB 9200 nr 1 z Części A podawaną w połączeniu z tenofowirem 300 mg qd.
• Kohorta 2: 10 pacjentów otrzyma monoterapię tenofowirem w dawce 300 mg qd.

Na podstawie wyników zakończonych i trwających kohort Części A oraz pierwszej kohorty Części B, można otworzyć rejestrację do 2 dodatkowych kohort, dla których dawka SB 9200 zostanie zwiększona lub zmniejszona:

• Kohorta 3: 30 osobników otrzyma wybraną dawkę SB 9200 nr 2 z Części A podawaną w połączeniu z tenofowirem 300 mg qd.
• Kohorta 4: 30 osobników otrzyma wybraną dawkę SB 9200 nr 3 z Części A podawaną w połączeniu z tenofowirem 300 mg qd.

Badani zostaną włączeni do okresu przesiewowego, który potrwa do 28 dni. Po potwierdzeniu wszystkich kryteriów kwalifikowalności uczestnicy otrzymają IP jako 2-tygodniowy zapas kapsułek/tabletek oraz tenofowir jako 4-tygodniowy zapas. Pacjenci będą zobowiązani do przyjmowania IP zgodnie z protokołem przez 12 tygodni. Pacjenci będą powracać co dwa tygodnie przez cały 12-tygodniowy okres leczenia IP, z wyjątkiem rozpoczęcia podawania IP, kiedy pacjenci będą widziani co tydzień, w celu oceny bezpieczeństwa, w tym badania fizykalnego i analizy próbek laboratoryjnych w zakresie chemii, hematologii i moczu. Próbki dla biomarkerów Locarniniego będą również pobierane w dniu 1; Tygodnie 2, 4, 6, 12 i 14; oraz na zakończenie Wizyty Studyjnej. Pobieranie próbek na poziom cytokin i innych biomarkerów odpowiedzi immunologicznej oraz próbek osocza będzie również miało miejsce przed podaniem dawki w dniu 1 oraz w tygodniach 6, 12 i 24. Próbki PK zostaną pobrane w dniu 1 przed podaniem dawki, 30 minut oraz 1, 2, 4, 6 i 24 godziny (przed podaniem dawki następnego dnia). W 12. tygodniu te same czasy pobierania próbek zostaną wykorzystane do pobrania próbek PK od pacjentów w celu zebrania danych PK w stanie stacjonarnym. Pobieranie próbek do analizy farmakokinetyki populacji będzie również pobierane przed podaniem IP w tygodniach 4 i 8. Farmakokinetyka moczu będzie pobierana w dniu 1 i tygodniu 12 przed podaniem dawki, 6 godzin i 24 godziny (przed dawkowaniem następnego dnia).

W 12. tygodniu wszyscy pacjenci otrzymają tenofowir w dawce 300 mg dziennie przez dodatkowe 12 tygodni jako zapasy na 4 tygodnie. Wszyscy pacjenci powrócą do kliniki w 13, 14, 16, 20 i 24 tygodniu. Pacjenci zostaną poddani ocenie bezpieczeństwa, w tym badaniom fizycznym ukierunkowanym na objawy oraz hematologii bezpieczeństwa, biochemii i badaniom wirusologicznym przeprowadzanym podczas tych wizyt.

Raporty dotyczące bezpieczeństwa dla każdego uczestnika w każdej kohorcie będą kontynuowane po wyrażeniu przez uczestnika pierwszej zgody na udział w badaniu przez 24 tygodnie trwania badania lub przez Okres przedłużenia do 30 dni po podaniu ostatniej dawki.

W 24. tygodniu wszyscy uczestnicy ukończą część A badania (lub część B, zależnie od przypadku).

Okres przedłużenia:

Każdy uczestnik, który ukończy część A lub część B, może kwalifikować się do wzięcia udziału w 12-miesięcznym okresie przedłużenia. Przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem uczestnikom zostaną wyjaśnione wszystkie procedury badania, w tym informacje dotyczące charakteru badania, a uczestnicy muszą podpisać formularz świadomej zgody/zgody. W okresie przedłużenia pacjenci będą otrzymywać tenofowir i co 3 miesiące będą przychodzić na wizyty z badaniami laboratoryjnymi czynności wątroby i skuteczności wirusologicznej, w tym HBsAg, HBeAg, HBeAb i HBV DNA. Żadne dalsze testy związane z badaniem nie będą wykonywane. Uczestnicy, którzy całkowicie zakończą udział w badaniu podczas części A lub części B, nie będą kwalifikować się do zapisania się do badania przedłużającego.

Raporty dotyczące bezpieczeństwa dla każdego uczestnika w każdej kohorcie będą kontynuowane po wyrażeniu przez uczestnika pierwszej zgody na udział w badaniu przez 24-tygodniowy czas trwania badania lub przez Okres przedłużenia do 30 dni po podaniu ostatniej dawki.