Adenosin til hurtigt at vende venstre ventrikelsvækkelse i Takotsubo syndrom (TITAN)

Takotsubo syndrom er en hjertesygdom, der er karakteriseret ved den hurtige indtræden af ​​venstre ventrikulær dysfunktion, sædvanligvis reversibel og opfylder følgende diagnostiske kriterier:

• Forbigående ændringer af regional kontraktilitet af myokardievæggen i højre eller venstre ventrikel, som ofte, men ikke altid, er forudgået af en stressende begivenhed (emotionel eller fysisk).
• De regionale ændringer i kontraktiliteten af ​​myokardievæggen strækker sig ofte ud over fordelingen af ​​et enkelt koronarkar og resulterer ofte i en perifer ventrikulær dysfunktion af de involverede segmenter.
• Fravær af en skyldig koronar læsion (f. Af aterosklerotisk plaqueruptur, trombedannelse, koronar dissektion) eller andre patologiske tilstande, der kan forklare de regionale ændringer i kontraktiliteten af ​​myokardievæggen (f. Hypertrofisk kardiomyopati, viral myocarditis)
• Reversible elektrokardiografiske abnormiteter af EKG (ST-T segment elevation eller depression, ny indtræden af ​​venstre grenblok, inversion af t-bølge og/eller QTc-forlængelse) under den akutte fase (3 måneder).
• Signifikant stigning i serum natriuretisk peptid (BNP eller NT-proBNP) under den akutte fase
• Troponin signifikant stigning, men relativt lille, (forskel mellem graden af ​​venstre ventrikulær dysfunktion og værdien af ​​troponin).
• Gendannelse af venstre ventrikelfunktion under opfølgning (3-6 måneder).

Epidemiologi Siden Takotsubo-syndromet er blevet beskrevet for første gang i 1991, har dets forekomst i årenes løb været stigende takket være muligheden med netværk til behandling af akut myokardieinfarkt for at få tidlig adgang til koronar angiografiundersøgelse . I øjeblikket tegner dette syndrom sig for 2% af alle akutte koronare syndromer, som gennemgår koronar angiografi.

Patofysiologi Patofysiologien af ​​Takotsubo syndrom er kompleks og ikke fuldstændig afklaret. Der er flere årsager er blevet foreslået gennem årene til at forklare forekomsten af ​​dette syndrom (vaskulært og/eller myokardie). En af de foreslåede mekanismer er, at der er en systemisk reaktion fra kroppen på en alvorlig stress, som forårsager en pludselig stigning af endogene og eksogene katekolaminer; denne stigning har en effekt på det kardiovaskulære system, hvilket fører til akut hjertesvigt.

Stress er en af ​​de mest almindelige årsager bag begyndelsen af ​​dette syndrom, og følelsesmæssig stress (f. Sorg, skænderier osv.) og fysisk (f.eks. Kirurgiske nødsituationer, obstetriske eller psykiatriske), men det er ikke altid en nuværende tilstand.

Nylige case-rapporter og kliniske undersøgelser har vist, at patienter med dette syndrom kan opleve en reversibel beskadigelse af den koronare mikrocirkulation, hvilket kan være grundlaget for den vigtige ventrikulære dysfunktion, der observeres hos disse patienter. Denne egenskab kan spille en væsentlig rolle i behandlingen af ​​disse patienter. Faktisk kunne enhver målrettet terapi til hurtig genopretning af den koronare mikrocirkulationsfunktion med efterfølgende forbedring af venstre ventrikelfunktion reducere eller forhindre komplikationerne i forbindelse med dette tilfælde.

Komplikationer Under den akutte fase af Takotsubo Syndrom er forekomsten af ​​komplikationer hyppig (18-34 % involvering af højre ventrikel; obstruktion af venstre ventrikeludstrømning 12-54 %; mitralregurgitation 14-25 %, 9-20 % kardiogent shock, ventrikulært ventrikel trombe 2-8%, 5-15% atrieflimren, ventrikulære arytmier 4-9%, 2-5% bradykardi-asystoli), og disse komplikationer er ofte konsekvensen af ​​venstre ventrikel dysfunktion. Faktisk er tilstedeværelsen af ​​større depression af ejektionsfraktionen (EF) hovedårsagen til komplikationer hos patienter med Takotsubo, og at det langsomme tempo i genopretningen af ​​normal EF er tæt forbundet med denne risiko for komplikationer.

Diagnose Takotsubo syndrom diagnose kræver, som grundlæggende undersøgelser, koronar angiografi (giver os mulighed for at udelukke koronararteriesygdomme og fremhæve tilstedeværelsen af ​​det typiske mønster "apikale ballon" til ventrikulografien) og ekkokardiogrammet (giver os mulighed for at fremhæve de regionale ændringer af venstre ventrikel kinetik).

Risikostratificering Patienter, hvor diagnosen Takotsubo syndrom stilles, skal stratificeres i henhold til deres risikoprofil hos patienter med høj og lav risiko

Terapi For nylig har European Society of Cardiology udarbejdet et dokument, hvori det foreslås, at terapi skal udføres hos patienter med Takotsubo syndrom i henhold til risikostratificering og kliniske og ekkokardiografiske data, baseret på en konsensus blandt forfatterne i mangel af aktuelle randomiserede kliniske undersøgelser til støtte for denne strategi.

Dødelighed De tilgængelige data rapporterer, at dødeligheden på hospitalet (1-4,5 %) og 5 år (3-17 %) ikke er ubetydelig.

Opfølgning En genopretning af ventrikulær funktion er vist 3-6 måneder efter akut hændelse

Undersøgelsens begrundelse Hos patienter med symptomatisk Takotsubo er de terapeutiske strategier, der anvendes i øjeblikket, designet til ikke at adressere den patofysiologiske mekanisme, der ligger til grund for denne hændelse, men de komplikationer, som patienterne står over for (dvs. akut hjertesvigt, arytmier og hyperkinetisk venstre ventrikulær trombose). Der er i øjeblikket ingen tilgængelige data om målrettede behandlinger til behandling af Takotsubo syndrom.

Adenosin er et ekstracellulært signalmolekyle, der spiller en fundamental rolle i menneskets fysiologi. Dens vigtigste virkninger er: vaskulær vasodilatation, regulering af aktiviteten af ​​det sympatiske nervesystem, antitrombotisk og regulering af blodtryk og hjertefrekvens. En af de vigtigste anvendelser af adenosin i det kardiovaskulære område er produktionen af ​​vasodilatation af den koronare mikrocirkulation for at frembringe hyperæmi, som for eksempel ved vurdering af intermediære koronare stenoser ved hjælp af fraktioneret flow reserve (FFR). Det finder også anvendelse selv i løbet af akut myokardieinfarkt til at reducere fænomenet slow-flow i løbet af primær angioplastik, selv om resultaterne af de undersøgelser, der er tilgængelige i øjeblikket, ikke er entydige fortolkninger.

Galiuto et al. har vist, at uanset den underliggende ætiologi hos patienter med Takotsubo syndrom viser det tilstedeværelsen af ​​en akut og reversibel vasokonstriktion af den koronare mikrocirkulation, som kan repræsentere en almindelig patofysiologisk mekanisme hos disse patienter. I undersøgelsen understreger efterforskerne også, at brugen af ​​en systemisk infusion af adenosin i en dosis på 140 mikrogram/kg/min i 90 sekunder bestemmer en initial forbedring, statistisk signifikant, af venstre ventrikelfunktion hos disse patienter. Undersøgelsen var observationel og er ikke blevet taget i betragtning af kliniske resultater.

Talrige undersøgelser udført hos patienter med STEMI (ST-segment elevation myokardieinfarkt) har vist, at adenosin-infusionssystemerne, selv om de er i høje doser, kun forårsager milde bivirkninger (f. dyspnø, brystsmerter, forbigående ventrikulær atriumblokering, hypotension) og alt sammen hurtig opløsning med suspension af infusionen.

Formålet med undersøgelsen Formålet med denne undersøgelse er at påvise, at hos patienter med Takotsubo syndrom diagnose, brugen af ​​adenosin infusion i høje doser, umiddelbart efter sygdomsdiagnosen og fraværet af dokumentation for koronararteriesygdom, er det i stand til at øge EF-værdien af ​​disse patienter til 48 timer efter diagnosen sammenlignet med standardbehandling.

Studiedesign Det er et multicenter, randomiseret, enkeltblindt studie, fase IIa.

Når koronar angiografi har påvist fravær af koronararteriesygdom og bekræftet diagnosen Takotsubo syndrom, vil patienterne gennemgå en baseline ekkokardiografi og derefter randomiseres ved hjælp af et elektronisk randomiseringssystem, 1:1 til at modtage:

• Systemisk infusion af adenosin til 140 μg/kg/min i 3 minutter + standardbehandling
• Placebo (saltvand til 3 minutter) + standardbehandling

Randomisering vil blive stratificeret af følgende variable:

• køn (mand vs. kvinde)
• alder (

Alle patienter vil blive fulgt op med klinisk opfølgning op til et år.

PRESECIFICERET UNDERSØGELSE Som det er blevet vist i tidligere undersøgelser, har patienter med Takotsubo syndrom reversibel koronar mikrovaskulær skade.

Formålet med vores undersøgelse er at vurdere, om infusionen af ​​højdosis adenosin e.v. fremmer en hurtig forbedring af venstre ventrikulær ejektionsfunktion.

Med dette delstudie ønsker vi også at vurdere, om der også i vores serie er en skade på koronar mikrocirkulation.

Patienter, der deltager i delstudiet, randomiseret i Adenosin-armen, vil evalueringen af ​​koronar mikrocirkulation blive udført ved at beregne IMR (mikrocirkulationsresistensindekset) under infusionen af ​​adenosin, der kræves ved randomisering.

IMR er en valideret metode til at måle funktionen af ​​den koronare mikrocirkulation. Ved at bruge et tidligere placeret styretryk på den venstre anteriore descendent (LAD) koronararterie, evalueres IMR ved hjælp af termofortyndingsteknikken, der analyserer transittiden for en forudbestemt mængde (3 ml) saltvand ved stuetemperatur injiceret i kranspulsåren.

3 på hinanden følgende injektioner af 3 ml saltvandsopløsning udføres ved baseline, og den gennemsnitlige transittid for hvile (Tmn) evalueres. Senere, under maksimal hyperæmi induceret af systemisk infusion af Adenosin a140μg/kg/min, udføres 3 nye injektioner af saltvand ved stuetemperatur, og den gennemsnitlige transittempling under hyperæmi (Tmnhyp) måles. Tmnhyp multipliceret med gennemsnitsværdien af ​​distalt koronartryk (Pd) registreret under maksimal hyperæmi, få IMR-værdien (IMR: Tmnhyp x Pd), som anses for at være i normalområdet, hvis mindre end 25. En værdi over 25 indikerer tilstedeværelsen af ​​en beskadigelse af den koronare mikrocirkulation.