Adenozyna w celu szybkiego odwrócenia upośledzenia lewej komory w zespole Takotsubo (TITAN)

Zespół takotsubo to choroba serca, która charakteryzuje się szybkim początkiem dysfunkcji lewej komory, zwykle odwracalnej i spełniającą następujące kryteria diagnostyczne:

• Przejściowe zmiany regionalnej kurczliwości ściany mięśnia sercowego prawej lub lewej komory, które często, choć nie zawsze, są poprzedzone stresującym wydarzeniem (emocjonalnym lub fizycznym).
• Regionalne zmiany kurczliwości ściany mięśnia sercowego często wykraczają poza rozmieszczenie pojedynczego naczynia wieńcowego i często skutkują obwodową dysfunkcją komór zajętych segmentów.
• Brak sprawczej zmiany wieńcowej (np. pęknięcia blaszki miażdżycowej, powstania zakrzepu, rozwarstwienia wieńcowego) lub innych stanów patologicznych, które mogą tłumaczyć regionalne zmiany kurczliwości ściany mięśnia sercowego (np. kardiomiopatia przerostowa, wirusowe zapalenie mięśnia sercowego)
• Odwracalne nieprawidłowości elektrokardiograficzne w EKG (uniesienie lub obniżenie odcinka ST-T, nowy początek bloku lewej odnogi pęczka Hisa, odwrócenie załamka t i (lub) wydłużenie odstępu QTc) w fazie ostrej (3 miesiące).
• Znaczący wzrost stężenia peptydu natriuretycznego w surowicy (BNP lub NT-proBNP) w fazie ostrej
• Wzrost troponiny znaczny, ale stosunkowo niewielki (różnica między stopniem dysfunkcji lewej komory a wartością troponiny).
• Powrót funkcji lewej komory w okresie obserwacji (3-6 miesięcy).

Epidemiologia Od czasu pierwszego opisu zespołu Takotsubo w 1991 roku częstość jego występowania z biegiem lat wzrasta, dzięki możliwości wczesnego dostępu do badań koronarograficznych dzięki sieciom leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego . Obecnie zespół ten stanowi 2% wszystkich ostrych zespołów wieńcowych poddawanych koronarografii.

Patofizjologia Patofizjologia zespołu Takotsubo jest złożona i nie do końca wyjaśniona. Przez lata sugerowano kilka przyczyn wyjaśniających występowanie tego zespołu (naczyniowego i/lub mięśnia sercowego). Jednym z sugerowanych mechanizmów jest ogólnoustrojowa odpowiedź organizmu na silny stres, który powoduje nagły wzrost endogennych i egzogennych katecholamin; wzrost ten ma wpływ na układ sercowo-naczyniowy, prowadząc do ostrej niewydolności serca.

Stres jest jedną z najczęstszych przyczyn wystąpienia tego zespołu, a stres emocjonalny (np. Żałoba, kłótnia itp.) i fizyczna (np. nagłe przypadki chirurgiczne, położnicze lub psychiatryczne), ale nie zawsze jest to stan obecny.

Ostatnie opisy przypadków i badania kliniczne wykazały, że u pacjentów z tym zespołem może dojść do odwracalnego uszkodzenia mikrokrążenia wieńcowego, co może być podstawą obserwowanej u tych pacjentów istotnej dysfunkcji komorowej. Ta cecha może odgrywać znaczącą rolę w leczeniu tych pacjentów. W rzeczywistości wszelkie ukierunkowane terapie mające na celu szybkie przywrócenie funkcji mikrokrążenia wieńcowego z późniejszą poprawą funkcji lewej komory mogłyby zmniejszyć lub zapobiec powikłaniom związanym z tym przypadkiem.

Powikłania W ostrej fazie zespołu Takotsubo częstość występowania powikłań jest częsta (18-34% zajęcie prawej komory; niedrożność odpływu lewej komory 12-54%; niedomykalność zastawki mitralnej 14-25%, 9-20% wstrząs kardiogenny, skrzeplina 2-8%, 5-15% migotanie przedsionków, komorowe zaburzenia rytmu 4-9%, 2-5% bradykardia-asystolia), a powikłania te są często konsekwencją dysfunkcji lewej komory. W rzeczywistości obecność dużego obniżenia frakcji wyrzutowej (EF) jest główną przyczyną powikłań u pacjentów z Takotsubo, a powolne tempo przywracania prawidłowej EF jest ściśle związane z tym ryzykiem powikłań.

Rozpoznanie Rozpoznanie zespołu Takotsubo wymaga, jako podstawowych badań, koronarografii (pozwala wykluczyć choroby wieńcowe i uwypuklić obecność typowego wzorca „balonu wierzchołkowego” w ventriculography) oraz echokardiogramu (pozwala uwypuklić regionalne zmiany kinetyka lewej komory).

Stratyfikacja ryzyka Pacjenci, u których postawiono rozpoznanie zespołu Takotsubo, muszą zostać poddani stratyfikacji zgodnie z ich profilem ryzyka u pacjentów wysokiego i niskiego ryzyka

Terapia Niedawno Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne przygotowało dokument, w którym sugeruje się prowadzenie terapii u pacjentów z zespołem Takotsubo zgodnie ze stratyfikacjami ryzyka oraz danymi klinicznymi i echokardiograficznymi, na podstawie konsensusu autorów przy braku aktualnych randomizowanych badań klinicznych na poparcie tej strategii.

Śmiertelność Dostępne dane wskazują, że śmiertelność wewnątrzszpitalna (1-4,5%) i 5-letnia (3-17%) jest nie do pominięcia.

Obserwacja Przywrócenie czynności komór następuje po 3-6 miesiącach od ostrego zdarzenia

Uzasadnienie badania W przypadku pacjentów z objawowym Takotsubo, obecnie stosowane strategie terapeutyczne mają na celu zajęcie się nie mechanizmem patofizjologicznym leżącym u podstaw tego zdarzenia, ale powikłaniami, z którymi borykają się pacjenci (tj. ostrą niewydolnością serca, zaburzeniami rytmu i hiperkinetyczną zakrzepicą lewej komory). Obecnie nie ma dostępnych danych na temat terapii celowanych stosowanych w leczeniu zespołu Takotsubo.

Adenozyna jest zewnątrzkomórkową cząsteczką sygnałową, która odgrywa fundamentalną rolę w fizjologii człowieka. Jego główne efekty to: rozszerzenie naczyń krwionośnych, regulacja aktywności współczulnego układu nerwowego, działanie przeciwzakrzepowe oraz regulujące ciśnienie krwi i częstość akcji serca. Jednym z głównych zastosowań adenozyny w dziedzinie sercowo-naczyniowej jest wytwarzanie rozszerzenia naczyń mikrokrążenia wieńcowego w celu wywołania przekrwienia, jak na przykład w ocenie pośrednich zwężeń naczyń wieńcowych przy użyciu frakcjonowanej rezerwy przepływu (FFR). Znajduje również zastosowanie nawet w przebiegu ostrego zawału mięśnia sercowego w ograniczaniu zjawiska powolnego przepływu w przebiegu pierwotnej angioplastyki, nawet jeśli wyniki dostępnych obecnie badań nie dają jednoznacznej interpretacji.

Galiuto i in. wykazali, że niezależnie od etiologii, u pacjentów z zespołem Takotsubo objawia się ostrym i odwracalnym zwężeniem mikrokrążenia wieńcowego, co może stanowić wspólny mechanizm patofizjologiczny u tych pacjentów. W badaniu badacze podkreślają również, że zastosowanie ogólnoustrojowego wlewu adenozyny w dawce 140 mikrogramów/kg/min przez 90 sekund warunkuje wstępną poprawę, istotną statystycznie, funkcji lewej komory u tych pacjentów. Badanie miało charakter obserwacyjny i nie brano pod uwagę wyników klinicznych.

Liczne badania przeprowadzone u pacjentów ze STEMI (zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST) wykazały, że systemy infuzyjne adenozyny, choć w dużych dawkach, powodują jedynie łagodne działania niepożądane (np. duszność, ból w klatce piersiowej, przemijający blok przedsionków komorowych, niedociśnienie) i wszystkie szybko ustępują po zakończeniu wlewu.

Cel pracy Celem pracy jest wykazanie, że u pacjentów z rozpoznaniem zespołu Takotsubo zastosowanie wlewu adenozyny w dużych dawkach bezpośrednio po rozpoznaniu choroby, przy braku udokumentowanej choroby wieńcowej, jest w stanie zwiększyć EF tych pacjentów do 48 godzin po postawieniu diagnozy w porównaniu ze standardową terapią.

Projekt badania Jest to wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy IIa z pojedynczą ślepą próbą.

Gdy koronarografia wykaże brak choroby wieńcowej i potwierdzi rozpoznanie zespołu Takotsubo, pacjenci zostaną poddani podstawowemu badaniu echokardiograficznemu, a następnie zostaną zrandomizowani, przy użyciu systemu randomizacji elektronicznej, 1:1, aby otrzymać:

• Wlew ogólnoustrojowy adenozyny do 140μg/kg/min przez 3 minuty + terapia standardowa
• Placebo (sól fizjologiczna do 3 minut) + standardowa terapia

Randomizacja zostanie podzielona na warstwy według następujących zmiennych:

• płeć (mężczyzna vs. kobieta)
• wiek (

Wszyscy pacjenci będą objęci obserwacją kliniczną do jednego roku.

BADANIE Z WCZEŚNIEJSZEGO PODJĘCIA Jak wykazano we wcześniejszych badaniach, pacjenci z zespołem Takotsubo mają odwracalne uszkodzenie mikrokrążenia wieńcowego.

Celem naszego badania jest ocena, czy wlew dużej dawki adenozyny e.v sprzyja szybkiej poprawie funkcji wyrzutowej lewej komory.

Za pomocą tego badania częściowego chcemy również ocenić, czy w naszej serii występuje również uszkodzenie mikrokrążenia wieńcowego.

U pacjentów biorących udział w badaniu cząstkowym, losowo przydzielonych do grupy otrzymującej adenozynę, ocena mikrokrążenia wieńcowego zostanie przeprowadzona poprzez obliczenie IMR (indeks oporu mikrokrążenia) podczas infuzji adenozyny wymaganej w ramach randomizacji.

IMR jest zwalidowaną metodą pomiaru funkcji mikrokrążenia wieńcowego. Stosując uprzednio ustawiony nacisk prowadzący na lewą przednią zstępującą (LAD) tętnicę wieńcową, ocenia się IMR techniką termodylucji, analizując czas przejścia określonej ilości (3 ml) soli fizjologicznej w temperaturze pokojowej wstrzykniętej do tętnicy wieńcowej.

Wykonuje się 3 kolejne wstrzyknięcia 3 ml roztworu soli fizjologicznej na początku badania i ocenia się średni czas przejścia do spoczynku (Tmn). Później, podczas maksymalnego przekrwienia wywołanego ogólnoustrojową infuzją adenozyny a140 µg/kg/min, wykonuje się 3 nowe iniekcje soli fizjologicznej w temperaturze pokojowej i mierzy średnie przejście skroniowe podczas przekrwienia (Tmnhyp). Mnożąc Tmnhyp przez średnią wartość dystalnego ciśnienia wieńcowego (Pd) zarejestrowanego podczas maksymalnego przekrwienia, otrzymujemy wartość IMR (IMR: Tmnhyp x Pd), która jest uważana za normalną, jeśli jest mniejsza niż 25. Wartość powyżej 25 wskazuje na obecność uszkodzenia mikrokrążenia wieńcowego.