Adenosine om de linkerventrikelstoornis bij het Takotsubo-syndroom snel om te keren (TITAN)

Takotsubo-syndroom is een hartaandoening die wordt gekenmerkt door het snel optreden van linkerventrikeldisfunctie, meestal omkeerbaar, en die voldoet aan de volgende diagnostische criteria:

• Voorbijgaande veranderingen van de regionale contractiliteit van de myocardwand van de rechter- of linkerventrikel, die vaak, maar niet altijd, worden voorafgegaan door een stressvolle gebeurtenis (emotioneel of fysiek).
• De regionale veranderingen in contractiliteit van de myocardwand reiken vaak verder dan de verdeling van een enkel coronair vat en resulteren vaak in een perifere ventriculaire disfunctie van de betrokken segmenten.
• Afwezigheid van een boosdoener coronaire laesie (bijv. van atherosclerotische plaqueruptuur, trombusvorming, coronaire dissectie) of andere pathologische aandoeningen die de regionale veranderingen in contractiliteit van de myocardwand kunnen verklaren (bijv. Hypertrofische cardiomyopathie, virale myocarditis)
• Reversibele elektrocardiografische afwijkingen van het ECG (ST-T-segmentelevatie of -depressie, nieuw ontstaan ​​van linkerbundeltakblok, inversie van t-golf en/of QTc-verlenging) tijdens de acute fase (3 maanden).
• Significante toename van serum natriuretisch peptide (BNP of NT-proBNP) tijdens de acute fase
• Troponine significante toename, maar relatief klein (verschil tussen de mate van linkerventrikeldisfunctie en de waarde van troponine).
• Het herstel van de linkerventrikelfunctie tijdens de follow-up (3-6 maanden).

Epidemiologie Sinds het Takotsubo-syndroom voor het eerst werd beschreven in 1991, is de incidentie ervan met het verstrijken van de jaren toegenomen, dankzij de mogelijkheid met netwerken voor de behandeling van acuut myocardinfarct, om vroegtijdig toegang te hebben tot onderzoek naar coronaire angiografie . Momenteel is dit syndroom verantwoordelijk voor 2% van alle acute coronaire syndromen die coronaire angiografie ondergaan.

Pathofysiologie De pathofysiologie van het Takotsubo-syndroom is complex en niet volledig opgehelderd. Er zijn in de loop der jaren verschillende oorzaken aangedragen om het ontstaan ​​van dit syndroom (vasculair en/of myocardiaal) te verklaren. Een van de gesuggereerde mechanismen is dat er een systemische reactie van het lichaam is op een ernstige stress die een plotselinge toename van endogene en exogene catecholamines veroorzaakt; deze toename heeft een effect op het cardiovasculaire systeem, wat leidt tot acuut hartfalen.

Stress is een van de meest voorkomende oorzaken van het ontstaan ​​van dit syndroom en emotionele stress (bijv. rouw, ruzie, etc.) en fysiek (bijv. Chirurgische noodgevallen, verloskundig of psychiatrisch), maar het is niet altijd aanwezig.

Recente casusrapporten en klinische onderzoeken hebben aangetoond dat patiënten met dit syndroom een ​​reversibele beschadiging van de coronaire microcirculatie kunnen ervaren, wat de basis zou kunnen zijn van de belangrijke ventriculaire disfunctie die bij deze patiënten wordt waargenomen. Dit kenmerk kan een belangrijke rol spelen bij de behandeling van deze patiënten. In feite kunnen alle gerichte therapieën voor het snelle herstel van de coronaire microcirculatiefunctie met daaropvolgende verbetering van de linkerventrikelfunctie de complicaties in verband met deze casus verminderen of voorkomen.

Complicaties Tijdens de acute fase van het Takotsubo-syndroom komen complicaties vaak voor (18-34% betrokkenheid van de rechterventrikel; obstructie van de linkerventrikeluitstroom 12-54%; mitralisinsufficiëntie 14-25%, 9-20% cardiogene shock, ventriculaire trombus 2-8%, 5-15% boezemfibrilleren, ventriculaire aritmieën 4-9%, 2-5% bradycardie-asystolie) en deze complicaties zijn vaak het gevolg van linkerventrikeldisfunctie. In feite is de aanwezigheid van een ernstige depressie van de ejectiefractie (EF) de belangrijkste oorzaak van complicaties bij patiënten met Takotsubo en het trage tempo van herstel van normale EF hangt nauw samen met dit risico op complicaties.

Diagnose De diagnose van het Takotsubo-syndroom vereist, als basisonderzoeken, coronaire angiografie (hiermee kunnen we kransslagaderaandoeningen uitsluiten en de aanwezigheid van het typische patroon "apicale ballon" op de ventriculografie benadrukken) en het echocardiogram (laten ons toe om de regionale veranderingen van linkerventrikelkinetiek).

Risicostratificatie Patiënten bij wie de diagnose Takotsubo-syndroom is gesteld, moeten worden gestratificeerd volgens hun risicoprofiel bij patiënten met een hoog en laag risico

Therapie Onlangs heeft de European Society of Cardiology een document opgesteld waarin wordt voorgesteld om therapie uit te voeren bij patiënten met het Takotsubo-syndroom op basis van risicostratificatie en klinische en echocardiografische gegevens, gebaseerd op een consensus onder de auteurs bij gebrek aan huidige gerandomiseerde klinische onderzoeken. ter ondersteuning van deze strategie.

Sterfte De beschikbare gegevens rapporteren een niet te verwaarlozen mortaliteit in het ziekenhuis (1-4,5%) en 5 jaar (3-17%).

Follow-up Een herstel van de ventriculaire functie wordt getoond na 3-6 maanden na een acuut voorval

Grondgedachte van het onderzoek Bij patiënten met symptomatische Takotsubo zijn de momenteel gebruikte therapeutische strategieën niet gericht op het aanpakken van het pathofysiologische mechanisme dat ten grondslag ligt aan dit voorval, maar op de complicaties waarmee patiënten worden geconfronteerd (dwz acuut hartfalen, aritmieën en hyperkinetische linkerventrikeltrombose). Er zijn momenteel geen gegevens beschikbaar over gerichte therapieën voor de behandeling van het Takotsubo-syndroom.

Adenosine is een extracellulair signaalmolecuul dat een fundamentele rol speelt in de menselijke fysiologie. De belangrijkste effecten zijn: vasculaire vasodilatatie, regulering van de activiteit van het sympathische zenuwstelsel, antitrombotische en regulering van de bloeddruk en hartslag. Een van de belangrijkste toepassingen van adenosine op cardiovasculair gebied is de productie van vasodilatatie van de coronaire microcirculatie om hyperemie te veroorzaken, zoals bijvoorbeeld bij de beoordeling van intermediaire coronaire stenoses met behulp van fractionele stroomreserve (FFR). Het wordt ook gebruikt, zelfs in de loop van een acuut myocardinfarct, om het fenomeen van slow-flow in de loop van primaire angioplastiek te verminderen, zelfs als de resultaten van de momenteel beschikbare studies geen eenduidige interpretatie zijn.

Galiuto et al. hebben aangetoond dat, ongeacht de onderliggende etiologie, het bij patiënten met het Takotsubo-syndroom de aanwezigheid van een acute en reversibele vasoconstrictie van de coronaire microcirculatie vertoont, wat een algemeen pathofysiologisch mechanisme kan zijn bij deze patiënten. In de studie onderstrepen de onderzoekers ook dat het gebruik van een systemische infusie van adenosine in een dosis van 140 microgram / kg / min gedurende 90 seconden een initiële verbetering, statistisch significant, van de linkerventrikelfunctie bij deze patiënten bepaalt. De studie was observationeel en er is geen rekening gehouden met klinische uitkomsten.

Talrijke studies uitgevoerd bij patiënten met STEMI (ST-segment elevatie myocardinfarct) hebben aangetoond dat de adenosine-infusiesystemen, hoewel in hoge doses, slechts milde bijwerkingen veroorzaken (bijv. kortademigheid, pijn op de borst, voorbijgaand ventriculair atriumblok, hypotensie) en allemaal snel opgelost met het stopzetten van de infusie.

Doel van het onderzoek Het doel van dit onderzoek is aan te tonen dat bij patiënten met het Takotsubo-syndroom de diagnose, het gebruik van adenosine-infusie in hoge doses, onmiddellijk na de diagnose van de ziekte, en het ontbreken van documentatie van coronaire hartziekte, in staat is om verbeteren de EF van deze patiënten tot 48 uur na diagnose, in vergelijking met standaardtherapie.

Studieopzet Het is een multicenter, gerandomiseerde, enkelblinde studie, fase IIa.

Zodra coronaire angiografie de afwezigheid van coronaire hartziekte heeft aangetoond en de diagnose van Takotsubo-syndroom heeft bevestigd, ondergaan patiënten een baseline-echocardiografie en vervolgens gerandomiseerd, met behulp van een elektronisch randomisatiesysteem, 1: 1 om te ontvangen:

• Systemische infusie van adenosine tot 140 μg / kg / min gedurende 3 minuten + standaardtherapie
• Placebo (zoutoplossing tot 3 minuten) + standaardtherapie

Randomisatie zal worden gestratificeerd door de volgende variabelen:

• geslacht (man vs. vrouw)
• leeftijd (

Alle patiënten zullen worden gevolgd met klinische follow-up tot een jaar.

VOORAF GESPECIFICEERDE SUBSTUDIE Zoals in eerdere studies is aangetoond, hebben patiënten met het Takotsubo-syndroom reversibele coronaire microvasculaire schade.

Het doel van onze studie is om te beoordelen of de infusie van een hoge dosis adenosine e.v. de snelle verbetering van de linkerventrikelejectiefunctie bevordert.

Met dit deelonderzoek willen we ook evalueren of er in onze serie ook een beschadiging is van de coronaire microcirculatie.

Bij patiënten die deelnemen aan de deelstudie, gerandomiseerd in de adenosine-arm, zal de evaluatie van de coronaire microcirculatie worden uitgevoerd door de IMR (microcirculatoire weerstandsindex) te berekenen tijdens de infusie van adenosine vereist door randomisatie.

De IMR is een gevalideerde methode om de functie van de coronaire microcirculatie te meten. Door gebruik te maken van een eerder gepositioneerde geleidedruk op de linker anterieure afstammelingen (LAD) kransslagader, wordt IMR geëvalueerd door de thermodilutietechniek die de transittijd analyseert van een vooraf bepaalde hoeveelheid (3 ml) zoutoplossing bij kamertemperatuur die in de kransslagader wordt geïnjecteerd.

3 opeenvolgende injecties van 3 ml zoutoplossing worden uitgevoerd bij aanvang, en de gemiddelde transittijd voor rust (Tmn) wordt geëvalueerd. Later, tijdens maximale hyperemie veroorzaakt door systemische infusie van adenosine a140μg / kg / min, worden 3 nieuwe injecties met zoutoplossing bij kamertemperatuur uitgevoerd en wordt de gemiddelde transitslaap tijdens hyperemie (Tmnhyp) gemeten. Tmnhyp vermenigvuldigd met de gemiddelde waarde van de distale coronaire druk (Pd) geregistreerd tijdens maximale hyperemie, verkrijgt de IMR-waarde (IMR: Tmnhyp x Pd) die binnen het normale bereik wordt beschouwd indien minder dan 25. Een waarde boven de 25 wijst op de aanwezigheid van een beschadiging van de coronaire microcirculatie.