Аденозин для быстрого устранения поражения левого желудочка при синдроме такоцубо (TITAN)

Синдром такоцубо — это заболевание сердца, характеризующееся быстрым развитием дисфункции левого желудочка, обычно обратимой и отвечающее следующим диагностическим критериям:

• Преходящие изменения регионарной сократимости стенки миокарда правого или левого желудочка, которым часто, но не всегда предшествует стрессовое событие (эмоциональное или физическое).
• Регионарные изменения сократительной способности стенки миокарда часто распространяются за пределы распределения одного коронарного сосуда и часто приводят к циркулярной желудочковой дисфункции пораженных сегментов.
• Отсутствие виновного коронарного поражения (напр. разрыва атеросклеротической бляшки, тромбообразования, расслоения коронарных артерий) или других патологических состояний, которые могут объяснить регионарные изменения сократительной способности стенки миокарда (например, Гипертрофическая кардиомиопатия, вирусный миокардит)
• Обратимые электрокардиографические нарушения ЭКГ (подъем или депрессия сегмента ST-T, новое начало блокады левой ножки пучка Гиса, инверсия зубца t и/или удлинение интервала QTc) в острой фазе (3 месяца).
• Значительное увеличение сывороточного натрийуретического пептида (BNP или NT-proBNP) в острой фазе
• Повышение тропонина значимое, но относительно небольшое (несоответствие между степенью левожелудочковой дисфункции и значением тропонина).
• Восстановление функции левого желудочка в сроки диспансерного наблюдения (3-6 мес).

Эпидемиология Поскольку синдром такоцубо был впервые описан в 1991 году, его заболеваемость с течением времени увеличивалась благодаря возможности раннего доступа к коронароангиографическому исследованию в сетях для лечения острого инфаркта миокарда. . В настоящее время на этот синдром приходится 2% всех острых коронарных синдромов, которым проводят коронароангиографию.

Патофизиология Патофизиология синдрома такоцубо сложна и до конца не выяснена. На протяжении многих лет было предложено несколько причин, объясняющих возникновение этого синдрома (сосудистые и/или миокардиальные). Один из предполагаемых механизмов заключается в том, что существует системная реакция организма на сильный стресс, который вызывает внезапное увеличение эндогенных и экзогенных катехоламинов; это увеличение оказывает влияние на сердечно-сосудистую систему, приводя к острой сердечной недостаточности.

Стресс является одной из наиболее частых причин возникновения этого синдрома, а эмоциональный стресс (напр. Траур, ссора и т. д.) и физические (напр. Хирургические неотложные состояния, акушерские или психиатрические), но это не всегда настоящее состояние.

Недавние отчеты о клинических случаях и клинические исследования показали, что у пациентов с этим синдромом может наблюдаться обратимое нарушение коронарной микроциркуляции, что может лежать в основе важной желудочковой дисфункции, наблюдаемой у этих пациентов. Эта характеристика может играть важную роль в лечении этих пациентов. Фактически любая таргетная терапия для быстрого восстановления функции коронарной микроциркуляции с последующим улучшением функции левого желудочка может уменьшить или предотвратить осложнения, связанные с данным случаем.

Осложнения В острой фазе синдрома такоцубо часто встречаются осложнения (вовлечение правого желудочка в 18-34%, обструкция оттока из левого желудочка в 12-54%, недостаточность митрального клапана в 14-25%, кардиогенный шок в 9-20%, желудочковый шок). тромб 2-8%, 5-15% мерцательная аритмия, желудочковые аритмии 4-9%, 2-5% брадикардия-асистолия) и эти осложнения часто являются следствием дисфункции левого желудочка. Фактически наличие большой депрессии фракции выброса (ФВ) является основной причиной осложнений у пациентов с такоцубо, и медленный темп восстановления нормальной ФВ тесно связан с этим риском осложнений.

Диагностика синдрома такоцубо требует, как основных обследований, коронароангиографии (позволяет исключить поражение коронарных артерий и выделить наличие типичного паттерна «верхушечный баллон» до вентрикулографии) и эхокардиограммы (позволяет выделить регионарные изменения кинетика левого желудочка).

Стратификация риска Пациенты, у которых установлен диагноз синдрома такоцубо, должны быть стратифицированы в соответствии с их профилем риска на пациентов с высоким и низким риском.

Терапия Недавно Европейское общество кардиологов подготовило документ, в котором предлагается проводить терапию пациентам с синдромом такоцубо в соответствии со стратификацией риска и клиническими и эхокардиографическими данными, на основе консенсуса среди авторов при отсутствии текущих рандомизированных клинических исследований. в поддержку этой стратегии.

Смертность Имеющиеся данные сообщают о госпитальной (1-4,5%) и 5-летней (3-17%) смертности, которую нельзя не принимать во внимание.

Последующее наблюдение Восстановление функции желудочков отмечается через 3-6 мес после острого события.

Обоснование исследования Терапевтические стратегии, используемые в настоящее время у пациентов с симптоматическим такоцубо, направлены не на патофизиологический механизм, лежащий в основе этого события, а на осложнения, с которыми сталкиваются пациенты (например, острая сердечная недостаточность, аритмии и гиперкинетический тромбоз левого желудочка). В настоящее время нет данных о таргетной терапии синдрома такоцубо.

Аденозин представляет собой внеклеточную сигнальную молекулу, играющую фундаментальную роль в физиологии человека. Его основными эффектами являются: расширение сосудов, регуляция активности симпатической нервной системы, антитромботическое и регулирующее артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Одним из основных применений аденозина в области сердечно-сосудистой системы является вазодилатация коронарной микроциркуляции для создания гиперемии, как, например, при оценке промежуточных стенозов коронарных артерий с использованием фракционного резерва кровотока (FFR). Он также находит применение даже в течении острого инфаркта миокарда для уменьшения феномена замедления кровотока в ходе первичной ангиопластики, даже если результаты имеющихся в настоящее время исследований не имеют однозначной интерпретации.

Галиуто и др. продемонстрировали, что, независимо от основной этиологии, у пациентов с синдромом такоцубо наблюдается острая и обратимая вазоконстрикция коронарного микроциркуляторного русла, что может представлять собой общий патофизиологический механизм у этих пациентов. В исследовании исследователи подчеркивают также, что применение системной инфузии аденозина в дозе 140 мкг/кг/мин в течение 90 секунд определяет начальное улучшение, статистически значимое, функции левого желудочка у этих пациентов. Исследование было обсервационным, и в нем не учитывались клинические исходы.

Многочисленные исследования, проведенные у пациентов с ИМпST (инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST), показали, что инфузионные системы аденозина, хотя и в высоких дозах, вызывают только легкие побочные эффекты (например, одышка, боль в груди, транзиторная желудочково-предсердная блокада, артериальная гипотензия) и все быстро исчезают при прекращении инфузии.

Цель исследования Целью данного исследования является демонстрация того, что у пациентов с диагнозом синдрома такоцубо применение инфузии аденозина в высоких дозах сразу после установления диагноза и при отсутствии документального подтверждения болезни коронарных артерий способно повысить ФВ у этих пациентов до 48 часов после установления диагноза по сравнению со стандартной терапией.

Дизайн исследования Это многоцентровое, рандомизированное, простое слепое исследование, фаза IIa.

После того, как коронарная ангиография продемонстрировала отсутствие заболевания коронарной артерии и подтвердила диагноз синдрома такоцубо, пациенты будут подвергнуты исходной эхокардиографии, а затем рандомизированы с использованием электронной системы рандомизации 1: 1 для получения:

• Системная инфузия аденозина до 140 мкг/кг/мин в течение 3 минут + стандартная терапия
• Плацебо (физраствор до 3 минут) + стандартная терапия

Рандомизация будет стратифицирована по следующим переменным:

• пол (мужской против женского)
• возраст (

Все пациенты будут находиться под клиническим наблюдением до одного года.

ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Как было показано в предыдущих исследованиях, пациенты с синдромом такоцубо имеют обратимое коронарное микрососудистое повреждение.

Цель нашего исследования — оценить, способствует ли инфузия высоких доз аденозина э.в. быстрому улучшению функции выброса левого желудочка.

С помощью этого дополнительного исследования мы также хотим оценить, есть ли в нашей серии также повреждение коронарной микроциркуляции.

У пациентов, участвующих в субисследовании, рандомизированных в группу аденозина, оценка коронарной микроциркуляции будет проводиться путем расчета IMR (индекса микроциркуляторного сопротивления) во время инфузии аденозина, необходимой для рандомизации.

IMR является утвержденным методом измерения функции коронарной микроциркуляции. При использовании ранее установленного направляющего давления на левую переднюю нисходящую (LAD) коронарную артерию, IMR оценивается методом термодилюции, анализируя время прохождения заданного количества (3 мл) физиологического раствора при комнатной температуре, введенного в коронарную артерию.

3 последовательные инъекции 3 мл физиологического раствора выполняются на исходном уровне и оценивается среднее время прохождения в состоянии покоя (Tmn). В дальнейшем, при максимальной гиперемии, индуцированной системной инфузией аденозина а140 мкг/кг/мин, проводят 3 новых введения физиологического раствора комнатной температуры и измеряют среднее транзиторное значение виска при гиперемии (Tmnhyp). Умножая Tmnhyp на среднее значение дистального коронарного давления (Pd), зарегистрированное при максимальной гиперемии, получают значение IMR (IMR: Tmnhyp x Pd), которое считается нормальным, если оно меньше 25. Значение выше 25 указывает на наличие поражения коронарного микроциркуляторного русла.