Adenosin for raskt å reversere svekkelse av venstre ventrikkel ved Takotsubo-syndrom (TITAN)

Takotsubo syndrom er en hjertesykdom som er preget av raskt innsettende venstre ventrikkel dysfunksjon, vanligvis reversibel, og oppfyller følgende diagnostiske kriterier:

• Forbigående endringer av regional kontraktilitet av myokardveggen i høyre eller venstre ventrikkel, som ofte, men ikke alltid, innledes av en stressende hendelse (emosjonell eller fysisk).
• De regionale endringene i kontraktiliteten til myokardveggen strekker seg ofte utover fordelingen av et enkelt koronarkar, og resulterer ofte i en perifer ventrikkeldysfunksjon av de involverte segmentene.
• Fravær av en skyldig koronar lesjon (f.eks. Av aterosklerotisk plakkruptur, trombedannelse, koronar disseksjon) eller andre patologiske tilstander som kan forklare de regionale endringene i kontraktiliteten til myokardveggen (f. Hypertrofisk kardiomyopati, viral myokarditt)
• Reversible elektrokardiografiske abnormiteter av EKG (ST-T-segmentheving eller depresjon, nystart av venstre grenblokk, inversjon av t-bølge og/eller QTc-forlengelse) under den akutte fasen (3 måneder).
• Betydelig økning i serum natriuretisk peptid (BNP eller NT-proBNP) under den akutte fasen
• Troponin signifikant økning, men relativt liten, (forskjell mellom graden av venstre ventrikkel dysfunksjon og verdien av troponin).
• Gjenoppretting av venstre ventrikkelfunksjon under oppfølging (3-6 måneder).

Epidemiologi Siden Takotsubo-syndromet ble beskrevet for første gang i 1991, har forekomsten, med årene som har gått, økt, takket være muligheten med nettverk for behandling av akutt hjerteinfarkt, for å ha tidlig tilgang til koronar angiografistudier . For tiden utgjør dette syndromet 2 % av alle akutte koronarsyndromer som gjennomgår koronar angiografi.

Patofysiologi Patofysiologien til Takotsubo syndrom er kompleks og ikke fullstendig avklart. Det er flere årsaker som har blitt foreslått gjennom årene for å forklare forekomsten av dette syndromet (vaskulært og/eller myokard). En av de foreslåtte mekanismene er at det er en systemisk respons fra kroppen til et alvorlig stress som forårsaker en plutselig økning av katekolaminer endogene og eksogene; denne økningen har en effekt på det kardiovaskulære systemet som fører til akutt hjertesvikt.

Stress er en av de vanligste årsakene bak utbruddet av dette syndromet, og følelsesmessig stress (f. Sorg, krangel, etc.) og fysisk (f.eks. Kirurgiske nødsituasjoner, obstetriske eller psykiatriske), men det er ikke alltid en nåværende tilstand.

Nyere kasusrapporter og kliniske studier har vist at pasienter med dette syndromet kan oppleve en reversibel skade på koronarmikrosirkulasjonen, noe som kan være grunnlaget for den viktige ventrikulære dysfunksjonen som observeres hos disse pasientene. Denne egenskapen kan spille en betydelig rolle i behandlingen av disse pasientene. Faktisk kan enhver målrettet terapi for rask gjenoppretting av koronar mikrosirkulasjonsfunksjon med påfølgende forbedring av venstre ventrikkelfunksjon redusere eller forhindre komplikasjoner knyttet til dette tilfellet.

Komplikasjoner Under den akutte fasen av Takotsubo syndrom er forekomsten av komplikasjoner hyppig (18-34 % involvering av høyre ventrikkel; obstruksjon av venstre ventrikkelutstrømning 12-54 %; mitralregurgitasjon 14-25 %, 9-20 % kardiogent sjokk, ventrikkel trombe 2-8 %, 5-15 % atrieflimmer, ventrikulære arytmier 4-9 %, 2-5 % bradykardi-asystol) og disse komplikasjonene er ofte en konsekvens av venstre ventrikkel dysfunksjon. Faktisk er tilstedeværelsen av alvorlig depresjon av ejeksjonsfraksjonen (EF) hovedårsaken til komplikasjoner hos pasienter med Takotsubo, og at det langsomme tempoet i utvinningen av normal EF er nært forbundet med denne risikoen for komplikasjoner.

Diagnose Takotsubo syndrom diagnose krever, som grunnleggende undersøkelser, koronar angiografi (gir oss mulighet til å utelukke koronararteriesykdommer og å fremheve tilstedeværelsen av det typiske mønsteret "apikale ballong" til ventrikulografien) og ekkokardiogrammet (la oss fremheve de regionale endringene av venstre ventrikkel kinetikk).

Risikostratifisering Pasienter som får diagnosen Takotsubo syndrom, må stratifiseres i henhold til risikoprofilen hos pasienter med høy og lav risiko

Terapi Nylig har European Society of Cardiology utarbeidet et dokument der det foreslås at terapi skal utføres hos pasienter med Takotsubo syndrom i henhold til risikostratifisering og kliniske og ekkokardiografiske data, basert på konsensus blant forfatterne i fravær av nåværende randomiserte kliniske studier til støtte for denne strategien.

Dødelighet De tilgjengelige dataene rapporterer at dødeligheten på sykehus (1-4,5 %) og 5 år (3-17 %) ikke er ubetydelig.

Oppfølging En gjenoppretting av ventrikkelfunksjon vises 3-6 måneder etter akutt hendelse

Begrunnelse for studien Hos pasienter med symptomatisk Takotsubo, er terapeutiske strategier som for tiden brukes utformet for å adressere, ikke den patofysiologiske mekanismen som ligger til grunn for denne hendelsen, men komplikasjonene som pasienter står overfor (dvs. akutt hjertesvikt, arytmier og hyperkinetisk venstre ventrikkel-trombose). Ingen data er foreløpig tilgjengelig om målrettede terapier for behandling av Takotsubo syndrom.

Adenosin er et ekstracellulært signalmolekyl som spiller en grunnleggende rolle i menneskets fysiologi. Dens viktigste effekter er: vaskulær vasodilatasjon, regulering av aktiviteten til det sympatiske nervesystemet, antitrombotisk og regulerer blodtrykk og hjertefrekvens. En av hovedbrukene av adenosin i det kardiovaskulære feltet er produksjon av vasodilatasjon av koronar mikrosirkulasjon for å produsere hyperemi, som for eksempel ved vurdering av intermediære koronare stenoser ved bruk av fraksjonert strømningsreserve (FFR). Det finner også bruk selv i løpet av akutt hjerteinfarkt for å redusere fenomenet sakte flyt i løpet av primær angioplastikk, selv om resultatene av studiene som er tilgjengelige for øyeblikket ikke er entydig tolkning.

Galiuto et al. har vist at, uavhengig av den underliggende etiologien, hos pasienter med Takotsubo syndrom, viser det tilstedeværelsen av en akutt og reversibel vasokonstriksjon av den koronare mikrosirkulasjonen, som kan representere en vanlig patofysiologisk mekanisme hos disse pasientene. I studien understreker etterforskerne også at bruk av en systemisk infusjon av adenosin i en dose på 140 mikrogram/kg/min i 90 sekunder bestemmer en initial forbedring, statistisk signifikant, av venstre ventrikkelfunksjon hos disse pasientene. Studien var observasjonsbasert, og har ikke blitt tatt i betraktning kliniske utfall.

Tallrike studier utført på pasienter med STEMI (ST-segment elevation myocardial infarction) har vist at adenosin-infusjonssystemene, selv om de er i høye doser, kun forårsaker milde bivirkninger (f. dyspné, brystsmerter, forbigående ventrikulær atriumblokk, hypotensjon) og alle raske løsninger med suspensjon av infusjonen.

Målet med studien Målet med denne studien er å demonstrere at hos pasienter med Takotsubo syndrom diagnose, bruk av adenosin infusjon ved høye doser, umiddelbart etter diagnosen sykdom, og fravær av dokumentasjon for koronararteriesykdom, er det i stand til å øke EF-verdien til disse pasientene til 48 timer etter diagnose, sammenlignet med standardbehandling.

Studiedesign Det er en multisenter, randomisert, enkeltblind studie, fase IIa.

Når koronar angiografi har vist fravær av koronarsykdom og bekreftet diagnosen Takotsubo syndrom vil pasienter gjennomgå en baseline ekkokardiografi og deretter randomiseres, ved hjelp av et randomiseringssystem elektronisk, 1:1 for å motta:

• Systemisk infusjon av adenosin til 140 μg / kg / min i 3 minutter + standard terapi
• Placebo (saltvann til 3 minutter) + standardbehandling

Randomisering vil bli stratifisert av følgende variabler:

• kjønn (mann vs. kvinne)
• alder (

Alle pasienter vil bli fulgt opp med klinisk oppfølging inntil ett år.

FORESPESIFISERT SUBSTUDIE Som det er vist i tidligere studier, har pasienter med Takotsubo syndrom reversibel koronar mikrovaskulær skade.

Hensikten med vår studie er å vurdere om infusjon av høydose adenosin e.v favoriserer forbedring av venstre ventrikkels ejeksjonsfunksjon raskt.

Med denne delstudien ønsker vi også å vurdere om det også i vår serie er en skade på koronar mikrosirkulasjon.

Pasienter som deltar i delstudien, randomisert i Adenosin-armen, vil evalueringen av koronar mikrosirkulasjon bli utført ved å beregne IMR (mikrosirkulasjonsresistensindeks) under infusjonen av adenosin som kreves ved randomisering.

IMR er en validert metode for å måle funksjonen til koronar mikrosirkulasjon. Ved å bruke et tidligere plassert styretrykk på venstre fremre descendent (LAD) koronararterie, blir IMR evaluert ved hjelp av termofortynningsteknikken som analyserer transitttiden til en forhåndsbestemt mengde (3 ml) saltvann ved romtemperatur injisert i kranspulsåren.

3 påfølgende injeksjoner av 3 ml saltvannsoppløsning ble utført ved baseline, og evaluert gjennomsnittlig transittid for hvile (Tmn). Senere, under maksimal hyperemi indusert av systemisk infusjon av Adenosine a140μg / kg / min, utføres 3 nye injeksjoner av saltvann ved romtemperatur, og den gjennomsnittlige transittempelet under hyperemi (Tmnhyp) måles. Tmnhyp multiplisert med gjennomsnittsverdien av distalt koronartrykk (Pd) registrert under maksimal hyperemi, få IMR-verdien (IMR: Tmnhyp x Pd) som anses i normalområdet hvis mindre enn 25. En verdi over 25 indikerer tilstedeværelsen av en skade på den koronare mikrosirkulasjonen.