Adénosine pour inverser rapidement la déficience du ventricule gauche dans le syndrome de Takotsubo (TITAN)

Le syndrome de Takotsubo est une affection cardiaque qui se caractérise par l'apparition rapide d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche, généralement réversible, et répondant aux critères diagnostiques suivants :

• Altérations transitoires de la contractilité régionale de la paroi myocardique du ventricule droit ou gauche, qui sont fréquemment, mais pas toujours, précédées d'un événement stressant (émotionnel ou physique).
• Les modifications régionales de la contractilité de la paroi myocardique s'étendent souvent au-delà de la distribution d'un seul vaisseau coronaire et entraînent souvent un dysfonctionnement ventriculaire circonférentiel des segments impliqués.
• Absence de lésion coronarienne coupable (ex. de rupture de plaque athérosclérotique, formation de thrombus, dissection coronaire) ou d'autres conditions pathologiques pouvant expliquer les modifications régionales de la contractilité de la paroi myocardique (par ex. Cardiomyopathie hypertrophique, myocardite virale)
• Anomalies électrocardiographiques réversibles de l'ECG (élévation ou dépression du segment ST-T, nouvelle apparition d'un bloc de branche gauche, inversion de l'onde t et/ou allongement du QTc) pendant la phase aiguë (3 mois).
• Augmentation significative du peptide natriurétique sérique (BNP ou NT-proBNP) pendant la phase aiguë
• Augmentation significative de la troponine, mais relativement faible, (écart entre le degré de dysfonction ventriculaire gauche et la valeur de la troponine).
• La récupération de la fonction ventriculaire gauche au cours du suivi (3-6 mois).

Épidémiologie Depuis que le syndrome de Takotsubo a été décrit pour la première fois en 1991, son incidence, au fil des années, n'a cessé d'augmenter, grâce à la possibilité avec les réseaux de traitement de l'infarctus aigu du myocarde, d'avoir un accès précoce à l'étude de la coronarographie . Actuellement, ce syndrome représente 2 % de tous les syndromes coronariens aigus qui subissent une coronarographie.

Physiopathologie La physiopathologie du syndrome de Takotsubo est complexe et n'est pas entièrement clarifiée. Plusieurs causes ont été évoquées au fil des années pour expliquer la survenue de ce syndrome (vasculaire et/ou myocardique). L'un des mécanismes suggérés est qu'il existe une réponse systémique, par l'organisme, à un stress sévère qui provoque une augmentation soudaine des catécholamines endogènes et exogènes ; cette augmentation a un effet sur le système cardiovasculaire entraînant une insuffisance cardiaque aiguë.

Le stress est l'une des causes les plus courantes de l'apparition de ce syndrome, et le stress émotionnel (par ex. Deuil, querelle, etc.) et physiques (ex. Urgences chirurgicales, obstétricales ou psychiatriques), mais ce n'est pas toujours une affection présente.

Des rapports de cas récents et des études cliniques ont montré que les patients atteints de ce syndrome peuvent subir une atteinte réversible de la microcirculation coronarienne, qui pourrait être à la base de l'important dysfonctionnement ventriculaire observé chez ces patients. Cette caractéristique peut jouer un rôle important dans la prise en charge de ces patients. En fait, toute thérapie ciblée sur la récupération rapide de la fonction de la microcirculation coronarienne avec amélioration ultérieure de la fonction ventriculaire gauche pourrait réduire ou prévenir les complications liées à ce cas.

Complications Au cours de la phase aiguë du syndrome de Takotsubo, l'incidence des complications est fréquente (atteinte du ventricule droit de 18 à 34 % ; obstruction de l'écoulement ventriculaire gauche de 12 à 54 % ; régurgitation mitrale de 14 à 25 %, choc cardiogénique de 9 à 20 %, ventricule thrombus 2-8 %, fibrillation auriculaire 5-15 %, arythmies ventriculaires 4-9 %, bradycardie-asystolie 2-5 %) et ces complications sont souvent la conséquence d'un dysfonctionnement ventriculaire gauche. En fait, la présence d'une dépression majeure de la fraction d'éjection (FE) est la principale cause de complications chez les patients atteints de Takotsubo et la lenteur de la récupération d'une FE normale est étroitement liée à ce risque de complications.

Diagnostic Le diagnostic du syndrome de Takotsubo nécessite, comme examens de base, la coronarographie (permet d'exclure les maladies coronariennes et de mettre en évidence la présence du schéma typique "ballon apical" à la ventriculographie) et l'échocardiographie (permettent de mettre en évidence les altérations régionales de cinétique ventriculaire gauche).

Stratification du risque Patients chez qui le diagnostic de syndrome de Takotsubo est posé, ils doivent être stratifiés en fonction de leur profil de risque chez les patients à haut et à faible risque

Thérapie Récemment, la Société européenne de cardiologie a préparé un document dans lequel il est suggéré de réaliser une thérapie chez les patients atteints du syndrome de Takotsubo en fonction de la stratification des risques et des données cliniques et échocardiographiques, sur la base d'un consensus entre les auteurs en l'absence d'études cliniques randomisées en cours. à l'appui de cette stratégie.

Mortalité Les données disponibles rapportent une mortalité hospitalière (1-4,5%) et à 5 ans (3-17%) non négligeable.

Suivi Une récupération de la fonction ventriculaire est démontrée 3 à 6 mois après l'événement aigu

Justification de l'étude Chez les patients atteints de Takotsubo symptomatique, les stratégies thérapeutiques actuellement utilisées visent à traiter non pas le mécanisme physiopathologique sous-jacent à cet événement, mais les complications rencontrées par les patients (c.-à-d. insuffisance cardiaque aiguë, arythmies et thrombose ventriculaire gauche hyperkinétique). Aucune donnée n'est actuellement disponible sur les thérapies ciblées pour le traitement du syndrome de Takotsubo.

L'adénosine est une molécule de signalisation extracellulaire qui joue un rôle fondamental dans la physiologie humaine. Ses principaux effets sont : vasodilatation vasculaire, régulation de l'activité du système nerveux sympathique, antithrombotique et régulation de la pression artérielle et du rythme cardiaque. L'une des principales utilisations de l'adénosine dans le domaine cardiovasculaire est la production d'une vasodilatation de la microcirculation coronaire pour produire une hyperémie, comme par exemple dans l'évaluation des sténoses coronaires intermédiaires à l'aide de la réserve de débit fractionnaire (FFR). Elle trouve également une utilité même au cours de l'infarctus aigu du myocarde pour réduire le phénomène de ralentissement du débit au cours de l'angioplastie primaire, même si les résultats des études actuellement disponibles ne sont pas d'interprétation univoque.

Galiuto et al. ont démontré que, quelle que soit l'étiologie sous-jacente, chez les patients atteints du syndrome de Takotsubo, il montre la présence d'une vasoconstriction aiguë et réversible de la microcirculation coronarienne, qui peut représenter un mécanisme physiopathologique commun chez ces patients. Dans l'étude, les enquêteurs soulignent également que l'utilisation d'une perfusion systémique d'adénosine à une dose de 140 microgrammes/kg/min pendant 90 secondes détermine une amélioration initiale, statistiquement significative, de la fonction ventriculaire gauche chez ces patients. L'étude était observationnelle et n'a pas été prise en considération les résultats cliniques.

De nombreuses études réalisées chez des patients atteints de STEMI (infarctus du myocarde avec élévation du segment ST) ont montré que les systèmes de perfusion d'adénosine, bien qu'à des doses élevées, ne provoquent que des effets indésirables légers (es. dyspnée, douleur thoracique, bloc auriculaire ventriculaire transitoire, hypotension) et toute résolution rapide avec l'arrêt de la perfusion.

Objectif de l'étude L'objectif de cette étude est de démontrer que chez les patients présentant un diagnostic de syndrome de Takotsubo, l'utilisation de la perfusion d'adénosine à fortes doses, immédiatement après le diagnostic de la maladie, et l'absence de documentation de la maladie coronarienne, il est capable de améliorer la FE de ces patients jusqu'à 48 heures après le diagnostic, par rapport au traitement standard.

Conception de l'étude Il s'agit d'une étude multicentrique, randomisée, en simple aveugle, de phase IIa.

Une fois que la coronarographie a démontré l'absence de maladie coronarienne et confirmé le diagnostic de syndrome de Takotsubo, les patients subiront une échocardiographie de base, puis randomisés, à l'aide d'un système de randomisation électronique, 1 : 1 pour recevoir :

• Perfusion systémique d'adénosine à 140μg/kg/min pendant 3 minutes + traitement standard
• Placebo (solution saline à 3 minutes) + traitement standard

La randomisation sera stratifiée par les variables suivantes :

• sexe (masculin vs féminin)
• âge (

Tous les patients seront suivis avec un suivi clinique jusqu'à un an.

SOUS-ÉTUDE PRÉSPÉCIFIÉE Comme cela a été démontré dans des études antérieures, les patients atteints du syndrome de Takotsubo présentent des lésions microvasculaires coronaires réversibles.

Le but de notre étude est d'évaluer si la perfusion d'adénosine e.v à forte dose favorise l'amélioration rapide de la fonction d'éjection ventriculaire gauche.

Avec cette sous-étude nous voulons évaluer, aussi, s'il y a aussi dans notre série une atteinte de la microcirculation coronarienne.

Patients participant à la sous-étude, randomisés dans le bras Adénosine, l'évaluation de la microcirculation coronarienne sera réalisée en calculant l'IMR (indice de résistance microcirculatoire) lors de la perfusion d'adénosine requise par la randomisation.

L'IMR est une méthode validée de mesure de la fonction de la microcirculation coronarienne. En utilisant une pression de guidage préalablement positionnée sur l'artère coronaire descendante antérieure gauche (LAD), l'IMR est évalué par la technique de thermodilution en analysant le temps de transit d'une quantité prédéterminée (3 ml) de solution saline à température ambiante injectée dans l'artère coronaire.

3 injections consécutives de 3 mL de solution saline sont réalisées à l'inclusion, et évaluent le temps de transit moyen au repos (Tmn). Plus tard, lors de l'hyperémie maximale induite par perfusion systémique d'Adénosine a140μg/kg/min, 3 nouvelles injections de solution saline à température ambiante sont réalisées, et la tempe moyenne de transit lors de l'hyperémie (Tmnhyp) est mesurée. En multipliant Tmnhyp par la valeur moyenne de la pression coronarienne distale (Pd) enregistrée lors de l'hyperémie maximale, on obtient la valeur IMR (IMR : Tmnhyp x Pd) qui est considérée comme normale si elle est inférieure à 25. Une valeur supérieure à 25 indique la présence d'une atteinte de la microcirculation coronarienne.