Adenosina per invertire rapidamente la compromissione del ventricolo sinistro nella sindrome di Takotsubo (TITAN)

La sindrome di Takotsubo è una condizione cardiaca caratterizzata dalla rapida insorgenza della disfunzione ventricolare sinistra, solitamente reversibile, e che soddisfa i seguenti criteri diagnostici:

• Alterazioni transitorie della contrattilità regionale della parete miocardica del ventricolo destro o sinistro, che sono frequentemente, ma non sempre, precedute da un evento stressante (emotivo o fisico).
• I cambiamenti regionali nella contrattilità della parete miocardica, spesso si estendono oltre la distribuzione di un singolo vaso coronarico, e spesso determinano una disfunzione ventricolare circonferenziale dei segmenti interessati.
• Assenza di una lesione coronarica responsabile (es. di rottura della placca aterosclerotica, formazione di trombi, dissezione coronarica) o altre condizioni patologiche che possono spiegare le alterazioni regionali della contrattilità della parete miocardica (es. cardiomiopatia ipertrofica, miocardite virale)
• Anomalie elettrocardiografiche reversibili dell'ECG (sopra o sottoslivellamento del tratto ST-T, nuova insorgenza di blocco di branca sinistra, inversione dell'onda T e/o allungamento del QTc) durante la fase acuta (3 mesi).
• Aumento significativo del peptide natriuretico sierico (BNP o NT-proBNP) durante la fase acuta
• Aumento significativo della troponina, ma relativamente piccolo, (disparità tra il grado di disfunzione ventricolare sinistra e il valore della troponina).
• Il recupero della funzione ventricolare sinistra durante il follow-up (3-6 mesi).

Epidemiologia Da quando la sindrome di Takotsubo è stata descritta per la prima volta nel 1991, la sua incidenza, con il passare degli anni, è andata aumentando, grazie alla possibilità con le reti per il trattamento dell'infarto miocardico acuto, di avere un accesso precoce allo studio angiografico coronarico . Attualmente questa sindrome rappresenta il 2% di tutte le sindromi coronariche acute che vengono sottoposte ad angiografia coronarica.

Fisiopatologia La fisiopatologia della sindrome di Takotsubo è complessa e non completamente chiarita. Diverse sono le cause suggerite nel corso degli anni per spiegare l'insorgenza di questa sindrome (vascolare e/o miocardica). Uno dei meccanismi suggeriti è che vi sia una risposta sistemica, da parte dell'organismo, ad un forte stress che provoca un improvviso aumento delle catecolamine endogene ed esogene; questo aumento ha un effetto sul sistema cardiovascolare che porta allo scompenso cardiaco acuto.

Lo stress è una delle cause più comuni dietro l'insorgenza di questa sindrome, e lo stress emotivo (es. Lutto, litigio, ecc.) e fisico (es. emergenze chirurgiche, ostetriche o psichiatriche), ma non sempre è una condizione presente.

Recenti casi clinici e studi clinici hanno dimostrato che i pazienti con questa sindrome possono andare incontro a un danno reversibile del microcircolo coronarico, che potrebbe essere alla base dell'importante disfunzione ventricolare che si osserva in questi pazienti. Questa caratteristica può svolgere un ruolo significativo nella gestione di questi pazienti. Infatti eventuali terapie mirate al rapido recupero della funzione del microcircolo coronarico con conseguente miglioramento della funzione ventricolare sinistra potrebbero ridurre o prevenire le complicanze legate a questo caso.

Complicanze Durante la fase acuta della Sindrome di Takotsubo è frequente l'incidenza di complicanze (18-34% coinvolgimento del ventricolo destro; ostruzione dell'efflusso ventricolare sinistro 12-54%; rigurgito mitralico 14-25%, 9-20% shock cardiogeno, ventricolo trombo 2-8%, fibrillazione atriale 5-15%, aritmie ventricolari 4-9%, bradicardia-asistolia 2-5%) e queste complicanze sono spesso la conseguenza di una disfunzione ventricolare sinistra. Infatti, la presenza di depressione maggiore della frazione di eiezione (FE) è la principale causa di complicanze nei pazienti con Takotsubo e il lento ritmo di recupero della normale FE è strettamente connesso a questo rischio di complicanze.

Diagnosi La diagnosi della sindrome di Takotsubo richiede, come esami di base, l'angiografia coronarica (consente di escludere le coronaropatie e di evidenziare la presenza del tipico pattern "palloncino apicale" alla ventricolografia) e l'ecocardiogramma (consente di evidenziare le alterazioni regionali della cinetica ventricolare sinistra).

Stratificazione del rischio Pazienti nei quali viene fatta la diagnosi di sindrome di Takotsubo, devono essere stratificati in base al loro profilo di rischio in pazienti ad alto e basso rischio

Terapia Recentemente la Società Europea di Cardiologia ha predisposto un documento in cui si suggerisce la terapia da eseguire nei pazienti con sindrome di Takotsubo in base alla stratificazione del rischio e ai dati clinici ed ecocardiografici, sulla base di un consenso tra gli autori in assenza di studi clinici randomizzati in corso a sostegno di questa strategia.

Mortalità I dati disponibili riportano una mortalità intraospedaliera (1-4,5%) ea 5 anni (3-17%) non trascurabile.

Follow-up Si evidenzia un recupero della funzione ventricolare a 3-6 mesi dall'evento acuto

Razionale dello studio Nei pazienti con Takotsubo sintomatico, le strategie terapeutiche attualmente utilizzate sono progettate per affrontare non il meccanismo fisiopatologico alla base di questo evento, ma le complicanze affrontate dai pazienti (ad es. insufficienza cardiaca acuta, aritmie e trombosi ventricolare sinistra ipercinetica). Non sono attualmente disponibili dati sulle terapie mirate al trattamento della sindrome di Takotsubo.

L'adenosina è una molecola di segnalazione extracellulare che svolge un ruolo fondamentale nella fisiologia umana. I suoi principali effetti sono: vasodilatazione vascolare, regolazione dell'attività del sistema nervoso simpatico, antitrombotico e regolatore della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Uno dei principali usi dell'adenosina in campo cardiovascolare è la produzione di vasodilatazione del microcircolo coronarico per produrre iperemia, come ad esempio nella valutazione delle stenosi coronariche intermedie utilizzando la riserva di flusso frazionale (FFR). Trova inoltre impiego anche in corso di infarto miocardico acuto nel ridurre il fenomeno di slow-flow in corso di angioplastica primaria, anche se i risultati degli studi attualmente disponibili non sono di interpretazione univoca.

Galuto et al. hanno dimostrato che, indipendentemente dall'eziologia sottostante, nei pazienti con sindrome di Takotsubo, mostra la presenza di una vasocostrizione acuta e reversibile del microcircolo coronarico, che può rappresentare un meccanismo fisiopatologico comune in questi pazienti. Nello studio i ricercatori sottolineano anche come l'utilizzo di un'infusione sistemica di adenosina alla dose di 140 microgrammi/kg/min per 90 secondi determini un iniziale miglioramento, statisticamente significativo, della funzione ventricolare sinistra in questi pazienti. Lo studio era osservazionale e non sono stati presi in considerazione gli esiti clinici.

Numerosi studi eseguiti in pazienti con STEMI (infarto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST) hanno dimostrato che i sistemi di infusione di adenosina, anche se ad alte dosi, provocano solo lievi effetti avversi (es. dispnea, dolore toracico, blocco transitorio dell'atrio ventricolare, ipotensione) e tutti a rapida risoluzione con la sospensione dell'infusione.

Obiettivo dello studio L'obiettivo di questo studio è dimostrare che nei pazienti con diagnosi di sindrome di Takotsubo, l'uso dell'infusione di adenosina ad alte dosi, subito dopo la diagnosi di malattia, e l'assenza di documentazione di malattia coronarica, è in grado di migliorare l'EF di questi pazienti a 48 ore dopo la diagnosi, rispetto alla terapia standard.

Disegno dello studio È uno studio multicentrico, randomizzato, in singolo cieco, di fase IIa.

Una volta che l'angiografia coronarica ha dimostrato l'assenza di malattia coronarica e confermato la diagnosi di sindrome di Takotsubo, i pazienti saranno sottoposti a un'ecocardiografia di base e quindi randomizzati, utilizzando un sistema di randomizzazione elettronico, 1: 1 per ricevere:

• Infusione sistemica di adenosina a 140μg/kg/min per 3 minuti + terapia standard
• Placebo (soluzione salina per 3 minuti) + terapia standard

La randomizzazione sarà stratificata in base alle seguenti variabili:

• genere (maschio vs. femmina)
• età (

Tutti i pazienti saranno seguiti con follow-up clinico fino a un anno.

SOTTO STUDIO PRESPECIFICATO Come è stato dimostrato in studi precedenti, i pazienti con sindrome di Takotsubo presentano un danno microvascolare coronarico reversibile.

Lo scopo del nostro studio è valutare se l'infusione di adenosina e.v. ad alte dosi favorisce il rapido miglioramento della funzione di eiezione ventricolare sinistra.

Con questo sottostudio vogliamo valutare, inoltre, se vi è anche nella nostra casistica un danno del microcircolo coronarico.

Pazienti partecipanti al sottostudio, randomizzati nel braccio Adenosina, la valutazione del microcircolo coronarico sarà effettuata calcolando l'IMR (indice di resistenza microcircolatoria) durante l'infusione di adenosina richiesta dalla randomizzazione.

L'IMR è un metodo validato per misurare la funzione del microcircolo coronarico. Utilizzando una pressione guida precedentemente posizionata sull'arteria coronarica discendente anteriore sinistra (LAD), l'IMR viene valutato mediante la tecnica della termodiluizione analizzando il tempo di transito di una quantità predeterminata (3 ml) di soluzione fisiologica a temperatura ambiente iniettata nell'arteria coronaria.

3 iniezioni consecutive di 3 mL di soluzione salina vengono eseguite al basale e valutato il tempo medio di transito a riposo (Tmn). Successivamente, durante l'iperemia massimale indotta dall'infusione sistemica di Adenosina a140μg/kg/min, vengono eseguite 3 nuove iniezioni di soluzione fisiologica a temperatura ambiente e viene misurata la tempia di transito media durante l'iperemia (Tmnhyp). Moltiplicando Tmnhyp per il valore medio della pressione coronarica distale (Pd) registrato durante l'iperemia massimale, si ottiene il valore IMR (IMR: Tmnhyp x Pd) che viene considerato nel range di normalità se inferiore a 25. Un valore superiore a 25 indica la presenza di un danno del microcircolo coronarico.