Adenosina para reverter rapidamente o comprometimento do ventrículo esquerdo na síndrome de Takotsubo (TITAN)

A síndrome de Takotsubo é uma condição cardíaca caracterizada pelo rápido início da disfunção ventricular esquerda, geralmente reversível, e que atende aos seguintes critérios diagnósticos:

• Alterações transitórias da contratilidade regional da parede miocárdica do ventrículo direito ou esquerdo, frequentemente, mas nem sempre, precedidas de evento estressante (emocional ou físico).
• As alterações regionais na contratilidade da parede miocárdica muitas vezes se estendem além da distribuição de um único vaso coronário e muitas vezes resultam em uma disfunção ventricular circunferencial dos segmentos envolvidos.
• Ausência de lesão coronária culpada (ex. de ruptura da placa aterosclerótica, formação de trombo, dissecção coronária) ou outras condições patológicas que possam explicar as alterações regionais na contratilidade da parede miocárdica (ex. Cardiomiopatia hipertrófica, miocardite viral)
• Anormalidades eletrocardiográficas reversíveis do ECG (elevação ou depressão do segmento ST-T, início recente de bloqueio de ramo esquerdo, inversão da onda t e/ou alongamento do intervalo QTc) durante a fase aguda (3 meses).
• Aumento significativo do peptídeo natriurético sérico (BNP ou NT-proBNP) durante a fase aguda
• Aumento significativo da troponina, mas relativamente pequeno, (disparidade entre o grau de disfunção ventricular esquerda e o valor da troponina).
• A recuperação da função ventricular esquerda durante o seguimento (3-6 meses).

Epidemiologia Desde que a síndrome de Takotsubo foi descrita pela primeira vez em 1991, sua incidência, com o passar dos anos, foi aumentando, graças à possibilidade com redes para o tratamento do infarto agudo do miocárdio, de ter acesso precoce ao estudo coronariográfico . Atualmente, essa síndrome representa 2% de todas as síndromes coronarianas agudas submetidas à cineangiocoronariografia.

Fisiopatologia A fisiopatologia da síndrome de Takotsubo é complexa e não totalmente esclarecida. Várias são as causas sugeridas ao longo dos anos para explicar a ocorrência desta síndrome (vascular e/ou miocárdica). Um dos mecanismos sugeridos é que há uma resposta sistêmica, por parte do organismo, a um estresse severo que provoca um aumento súbito de catecolaminas endógenas e exógenas; este aumento tem um efeito sobre o sistema cardiovascular levando a insuficiência cardíaca aguda.

O estresse é uma das causas mais comuns por trás do aparecimento desta síndrome, e o estresse emocional (ex. Luto, briga, etc.) e físico (ex. Emergências cirúrgicas, obstétricas ou psiquiátricas), mas nem sempre é uma condição presente.

Relatos de casos e estudos clínicos recentes demonstraram que pacientes com essa síndrome podem apresentar dano reversível da microcirculação coronariana, o que poderia estar na base da importante disfunção ventricular observada nesses pacientes. Essa característica pode desempenhar um papel significativo no manejo desses pacientes. De fato, quaisquer terapias direcionadas à rápida recuperação da função da microcirculação coronariana com posterior melhora da função ventricular esquerda poderiam reduzir ou prevenir as complicações relacionadas a este caso.

Complicações Durante a fase aguda da Síndrome de Takotsubo a incidência de complicações é frequente (18-34% envolvimento do ventrículo direito; obstrução da saída ventricular esquerda 12-54%; regurgitação mitral 14-25%, 9-20% choque cardiogênico, choque ventricular trombo 2-8%, 5-15% fibrilação atrial, arritmias ventriculares 4-9%, 2-5% bradicardia-assistolia) e essas complicações são frequentemente consequência da disfunção ventricular esquerda. De fato, a presença de depressão maior da fração de ejeção (FE) é a principal causa de complicações em pacientes com Takotsubo e que o ritmo lento de recuperação da FE normal está intimamente ligado a esse risco de complicações.

Diagnóstico O diagnóstico da síndrome de Takotsubo requer, como exames básicos, a coronariografia (permite excluir as doenças das artérias coronárias e evidenciar a presença do típico padrão "balão apical" à ventriculografia) e o ecocardiograma (permite evidenciar as alterações regionais da cinética ventricular esquerda).

Estratificação de risco Pacientes nos quais é feito o diagnóstico de síndrome de Takotsubo, eles devem ser estratificados de acordo com seu perfil de risco em pacientes de alto e baixo risco

Terapia Recentemente, a European Society of Cardiology elaborou um documento no qual sugere a terapia a ser realizada em pacientes com síndrome de Takotsubo de acordo com a estratificação de risco e dados clínicos e ecocardiográficos, com base em um consenso entre os autores na ausência de estudos clínicos randomizados atuais em apoio a esta estratégia.

Mortalidade Os dados disponíveis reportam uma mortalidade intra-hospitalar (1-4,5%) e aos 5 anos (3-17%) não negligenciável.

Acompanhamento Uma recuperação da função ventricular é mostrada em 3-6 meses do evento agudo

Justificativa do estudo Em pacientes com Takotsubo sintomático, as estratégias terapêuticas atualmente utilizadas são projetadas para abordar não o mecanismo fisiopatológico subjacente a esse evento, mas as complicações enfrentadas pelos pacientes (ou seja, insuficiência cardíaca aguda, arritmias e trombose ventricular esquerda hipercinética). Atualmente, não há dados disponíveis sobre terapias direcionadas para o tratamento da síndrome de Takotsubo.

A adenosina é uma molécula sinalizadora extracelular que desempenha um papel fundamental na fisiologia humana. Seus principais efeitos são: vasodilatação vascular, regulação da atividade do sistema nervoso simpático, antitrombótico e regulador da pressão arterial e da frequência cardíaca. Uma das principais utilizações da adenosina no campo cardiovascular é a produção de vasodilatação da microcirculação coronariana para produzir hiperemia, como por exemplo na avaliação de estenoses coronarianas intermediárias por reserva de fluxo fracionado (FFR). Também é útil mesmo no curso do infarto agudo do miocárdio na redução do fenômeno de fluxo lento no curso da angioplastia primária, mesmo que os resultados dos estudos atualmente disponíveis não sejam uma interpretação inequívoca.

Galiuto e cols. demonstraram que, independentemente da etiologia subjacente, em pacientes com síndrome de Takotsubo, ela mostra a presença de uma vasoconstrição aguda e reversível da microcirculação coronariana, que pode representar um mecanismo fisiopatológico comum nesses pacientes. No estudo os investigadores sublinham também que a utilização de uma perfusão sistémica de adenosina na dose de 140 microgramas/kg/min durante 90 segundos determina uma melhoria inicial, estatisticamente significativa, da função ventricular esquerda nestes doentes. O estudo foi observacional e não levou em consideração os resultados clínicos.

Numerosos estudos realizados em pacientes com STEMI (infarto do miocárdio com elevação do segmento ST) mostraram que os sistemas de infusão de adenosina, embora em altas doses, causam apenas efeitos adversos leves (ex. dispnéia, dor torácica, bloqueio atrioventricular transitório, hipotensão) e resolução rápida com a suspensão da infusão.

Objetivo do estudo O objetivo deste estudo é demonstrar que em pacientes com diagnóstico de síndrome de Takotsubo, o uso de infusão de adenosina em altas doses, imediatamente após o diagnóstico da doença, e a ausência de documentação de doença arterial coronariana, é capaz de aumentar a FE desses pacientes para 48 horas após o diagnóstico, em comparação com a terapia padrão.

Desenho do estudo É um estudo multicêntrico, randomizado, simples-cego, fase IIa.

Uma vez que a angiografia coronária demonstrou a ausência de doença arterial coronariana e confirmou o diagnóstico de síndrome de Takotsubo, os pacientes serão submetidos a um ecocardiograma inicial e, em seguida, randomizados, usando um sistema de randomização eletrônico, 1: 1 para receber:

• Infusão sistêmica de adenosina a 140μg/kg/min por 3 minutos + terapia padrão
• Placebo (solução salina por 3 minutos) + terapia padrão

A randomização será estratificada pelas seguintes variáveis:

• gênero (masculino x feminino)
• idade (

Todos os pacientes serão acompanhados com acompanhamento clínico até um ano.

SUBESTUDO PRÉ-ESPECIFICADO Como demonstrado em estudos anteriores, os pacientes com síndrome de Takotsubo apresentam danos microvasculares coronários reversíveis.

O objetivo do nosso estudo é avaliar se a infusão de altas doses de adenosina e.v favorece a melhora da função de ejeção do ventrículo esquerdo rapidamente.

Com este sub-estudo queremos avaliar, também, se existe também na nossa série um dano da microcirculação coronária.

Nos pacientes participantes do subestudo, randomizados no braço Adenosina, a avaliação da microcirculação coronariana será realizada por meio do cálculo do IMR (índice de resistência microcirculatória) durante a infusão de adenosina requerida pela randomização.

A IMR é um método validado para medir a função da microcirculação coronária. Utilizando uma pressão guia previamente posicionada na artéria coronária descendente anterior esquerda (DAE), a IMR é avaliada pela técnica de termodiluição analisando o tempo de trânsito de uma quantidade pré-determinada (3 ml) de solução salina em temperatura ambiente injetada na artéria coronária.

São realizadas 3 injeções consecutivas de 3 mL de solução salina no início do estudo, sendo avaliado o tempo médio de trânsito para repouso (Tmn). Posteriormente, durante a hiperemia máxima induzida pela infusão sistêmica de Adenosina a140μg/kg/min, são realizadas 3 novas injeções de solução salina em temperatura ambiente, e é medido o tempo médio de trânsito durante a hiperemia (Tmnhyp). Multiplicando o Tmnhyp pelo valor médio da pressão coronariana distal (Pd) registrada durante a hiperemia máxima, obtém-se o valor da TMI (IMR: Tmnhyp x Pd) que é considerado normal se menor que 25. Um valor acima de 25 indica a presença de dano da microcirculação coronária.