Adenosin zur schnellen Umkehrung der Beeinträchtigung des linken Ventrikels beim Takotsubo-Syndrom (TITAN)

Das Takotsubo-Syndrom ist eine Herzerkrankung, die durch das schnelle Einsetzen einer linksventrikulären Dysfunktion gekennzeichnet ist, die normalerweise reversibel ist und die folgenden diagnostischen Kriterien erfüllt:

• Vorübergehende Veränderungen der regionalen Kontraktilität der Myokardwand des rechten oder linken Ventrikels, denen häufig, aber nicht immer, ein belastendes Ereignis (emotional oder körperlich) vorausgeht.
• Die regionalen Veränderungen der Kontraktilität der Myokardwand gehen oft über die Verteilung eines einzelnen Koronargefäßes hinaus und führen oft zu einer zirkumferenziellen ventrikulären Dysfunktion der beteiligten Segmente.
• Fehlen einer ursächlichen Koronarläsion (z. Atherosklerotische Plaqueruptur, Thrombusbildung, Koronardissektion) oder andere pathologische Zustände, die die regionalen Veränderungen der Kontraktilität der Myokardwand erklären können (z. Hypertrophe Kardiomyopathie, virale Myokarditis)
• Reversible elektrokardiographische Anomalien des EKG (ST-T-Segment-Hebung oder -Senkung, neu auftretender Linksschenkelblock, Inversion der T-Welle und/oder QTc-Elongation) während der Akutphase (3 Monate).
• Signifikanter Anstieg des natriuretischen Peptids (BNP oder NT-proBNP) im Serum während der akuten Phase
• Troponin signifikanter Anstieg, aber relativ gering, (Disparität zwischen dem Grad der linksventrikulären Dysfunktion und dem Wert von Troponin).
• Die Wiederherstellung der linksventrikulären Funktion während der Nachsorge (3-6 Monate).

Epidemiologie Seit das Takotsubo-Syndrom 1991 zum ersten Mal beschrieben wurde, hat seine Inzidenz im Laufe der Jahre zugenommen, dank der Möglichkeit mit Netzwerken zur Behandlung des akuten Myokardinfarkts, einen frühen Zugang zu Koronarangiographie-Studien zu haben . Derzeit macht dieses Syndrom 2 % aller akuten Koronarsyndrome aus, die sich einer Koronarangiographie unterziehen.

Pathophysiologie Die Pathophysiologie des Takotsubo-Syndroms ist komplex und nicht vollständig geklärt. Im Laufe der Jahre wurden mehrere Ursachen vorgeschlagen, um das Auftreten dieses Syndroms zu erklären (vaskulär und / oder myokardial). Einer der vorgeschlagenen Mechanismen ist, dass es eine systemische Reaktion des Körpers auf einen schweren Stress gibt, der einen plötzlichen Anstieg von endogenen und exogenen Katecholaminen verursacht; dieser Anstieg wirkt sich auf das Herz-Kreislauf-System aus und führt zu akuter Herzinsuffizienz.

Stress ist eine der häufigsten Ursachen für das Auftreten dieses Syndroms, und emotionaler Stress (z. Trauer, Streit usw.) und körperlich (z. Chirurgische Notfälle, geburtshilfliche oder psychiatrische), aber es ist nicht immer ein gegenwärtiger Zustand.

Jüngste Fallberichte und klinische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit diesem Syndrom eine reversible Schädigung der koronaren Mikrozirkulation erleiden können, was die Grundlage für die wichtige ventrikuläre Dysfunktion sein könnte, die bei diesen Patienten beobachtet wird. Diese Eigenschaft kann bei der Behandlung dieser Patienten eine bedeutende Rolle spielen. Tatsächlich könnten alle gezielten Therapien zur schnellen Wiederherstellung der koronaren Mikrozirkulationsfunktion mit anschließender Verbesserung der linksventrikulären Funktion die mit diesem Fall verbundenen Komplikationen verringern oder verhindern.

Komplikationen Während der akuten Phase des Takotsubo-Syndroms treten häufig Komplikationen auf (18–34 % Beteiligung des rechten Ventrikels; Obstruktion des linksventrikulären Abflusses 12–54 %; Mitralinsuffizienz 14–25 %, 9–20 % kardiogener Schock, ventrikuläre Thrombus 2–8 %, 5–15 % Vorhofflimmern, ventrikuläre Arrhythmien 4–9 %, 2–5 % Bradykardie-Asystole) und diese Komplikationen sind oft die Folge einer linksventrikulären Dysfunktion. Tatsächlich ist das Vorhandensein einer starken Depression der Ejektionsfraktion (EF) die Hauptursache für Komplikationen bei Patienten mit Takotsubo, und das langsame Tempo der Erholung einer normalen EF ist eng mit diesem Komplikationsrisiko verbunden.

Diagnose Die Diagnose des Takotsubo-Syndroms erfordert als grundlegende Untersuchungen die Koronarangiographie (ermöglicht uns, Erkrankungen der Herzkranzgefäße auszuschließen und das Vorhandensein des typischen Musters "apikaler Ballon" in der Ventrikulographie hervorzuheben) und das Echokardiogramm (ermöglicht es uns, die regionalen Veränderungen hervorzuheben linksventrikuläre Kinetik).

Risikostratifizierung Patienten, bei denen die Diagnose Takotsubo-Syndrom gestellt wird, müssen entsprechend ihrem Risikoprofil in Patienten mit hohem und niedrigem Risiko stratifiziert werden

Therapie Kürzlich hat die Europäische Gesellschaft für Kardiologie ein Dokument erstellt, in dem eine Therapie bei Patienten mit Takotsubo-Syndrom gemäß Risikostratifizierung und klinischen und echokardiographischen Daten vorgeschlagen wird, basierend auf einem Konsens der Autoren in Ermangelung aktueller randomisierter klinischer Studien zur Unterstützung dieser Strategie.

Sterblichkeit Die verfügbaren Daten berichten von einer nicht zu vernachlässigenden Sterblichkeit im Krankenhaus (1-4,5 %) und nach 5 Jahren (3-17 %).

Nachsorge Eine Erholung der Ventrikelfunktion wird 3-6 Monate nach dem akuten Ereignis gezeigt

Begründung der Studie Bei Patienten mit symptomatischem Takotsubo zielen die derzeit angewandten therapeutischen Strategien nicht auf den pathophysiologischen Mechanismus ab, der diesem Ereignis zugrunde liegt, sondern auf die Komplikationen, mit denen die Patienten konfrontiert sind (dh akute Herzinsuffizienz, Arrhythmien und hyperkinetische linksventrikuläre Thrombose). Über zielgerichtete Therapien zur Behandlung des Takotsubo-Syndroms liegen derzeit keine Daten vor.

Adenosin ist ein extrazelluläres Signalmolekül, das eine grundlegende Rolle in der menschlichen Physiologie spielt. Seine Hauptwirkungen sind: vaskuläre Vasodilatation, Regulierung der Aktivität des sympathischen Nervensystems, Antithrombose und Regulierung des Blutdrucks und der Herzfrequenz. Eine der Hauptverwendungen von Adenosin im kardiovaskulären Bereich ist die Erzeugung einer Vasodilatation der koronaren Mikrozirkulation, um eine Hyperämie zu erzeugen, wie zum Beispiel bei der Beurteilung von intermediären koronaren Stenosen unter Verwendung von fraktionierter Flussreserve (FFR). Auch im Verlauf des akuten Myokardinfarkts findet es Anwendung, um das Phänomen des Slow-Flow im Zuge der primären Angioplastie zu reduzieren, auch wenn die Ergebnisse der derzeit vorliegenden Studien keine eindeutige Interpretation darstellen.

Galiutoet al. haben gezeigt, dass unabhängig von der zugrunde liegenden Ätiologie bei Patienten mit Takotsubo-Syndrom eine akute und reversible Vasokonstriktion der koronaren Mikrozirkulation vorliegt, die bei diesen Patienten einen gemeinsamen pathophysiologischen Mechanismus darstellen kann. In der Studie betonen die Forscher auch, dass die Anwendung einer systemischen Infusion von Adenosin in einer Dosis von 140 Mikrogramm/kg/min für 90 Sekunden zu einer statistisch signifikanten anfänglichen Verbesserung der linksventrikulären Funktion bei diesen Patienten führt. Die Studie war eine Beobachtungsstudie und die klinischen Ergebnisse wurden nicht berücksichtigt.

Zahlreiche Studien, die an Patienten mit STEMI (ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt) durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass die Adenosin-Infusionssysteme, obwohl in hohen Dosen, nur leichte Nebenwirkungen verursachen (z. Dyspnoe, Brustschmerzen, vorübergehender Block des ventrikulären Atriums, Hypotonie) und alles rasche Abklingen nach Unterbrechung der Infusion.

Ziel der Studie Das Ziel dieser Studie ist es zu zeigen, dass bei Patienten mit der Diagnose Takotsubo-Syndrom die Verwendung von Adenosin-Infusionen in hohen Dosen unmittelbar nach der Diagnose der Krankheit und das Fehlen einer Dokumentation der koronaren Herzkrankheit möglich ist erhöhen die EF dieser Patienten auf 48 Stunden nach der Diagnose im Vergleich zur Standardtherapie.

Studiendesign Es handelt sich um eine multizentrische, randomisierte, einfach verblindete Studie, Phase IIa.

Sobald die Koronarangiographie das Fehlen einer koronaren Herzkrankheit gezeigt und die Diagnose des Takotsubo-Syndroms bestätigt hat, werden die Patienten einer Basis-Echokardiographie unterzogen und dann unter Verwendung eines elektronischen Randomisierungssystems 1: 1 randomisiert, um Folgendes zu erhalten:

• Systemische Infusion von Adenosin bis 140 μg / kg / min für 3 Minuten + Standardtherapie
• Placebo (Kochsalzlösung bis 3 Minuten) + Standardtherapie

Die Randomisierung wird anhand der folgenden Variablen stratifiziert:

• Geschlecht (männlich vs. weiblich)
• das Alter (

Alle Patienten werden bis zu einem Jahr klinisch nachuntersucht.

VORGEGEBENE SUBSTUDIE Wie in früheren Studien gezeigt wurde, weisen Patienten mit Takotsubo-Syndrom reversible koronare mikrovaskuläre Schäden auf.

Der Zweck unserer Studie ist es zu beurteilen, ob die Infusion von hochdosiertem Adenosin e.v. die Verbesserung der linksventrikulären Auswurffunktion schnell begünstigt.

Mit dieser Teilstudie wollen wir auch evaluieren, ob auch in unserer Serie eine Schädigung der koronaren Mikrozirkulation vorliegt.

Bei Patienten, die an der Unterstudie teilnehmen und im Adenosin-Arm randomisiert sind, wird die Bewertung der koronaren Mikrozirkulation durch Berechnung des IMR (Microcirculatory Resistance Index) während der durch Randomisierung erforderlichen Infusion von Adenosin durchgeführt.

Die IMR ist eine validierte Methode zur Messung der Funktion der koronaren Mikrozirkulation. Unter Verwendung eines zuvor positionierten Führungsdrucks auf der linken vorderen absteigenden (LAD) Koronararterie wird die IMR durch die Thermodilutionstechnik bewertet, die die Durchgangszeit einer vorbestimmten Menge (3 ml) Kochsalzlösung bei Raumtemperatur analysiert, die in die Koronararterie injiziert wird.

3 aufeinanderfolgende Injektionen von 3 ml Kochsalzlösung werden zu Beginn durchgeführt und die durchschnittliche Durchgangszeit für Ruhe (Tmn) ausgewertet. Später, während der maximalen Hyperämie, die durch systemische Infusion von Adenosin mit 140 μg/kg/min induziert wird, werden 3 neue Injektionen von Kochsalzlösung bei Raumtemperatur durchgeführt, und der mittlere Transitstempel während der Hyperämie (Tmnhyp) wird gemessen. Tmnhyp multipliziert mit dem Mittelwert des distalen Koronardrucks (Pd), der während maximaler Hyperämie registriert wird, ergibt den IMR-Wert (IMR: Tmnhyp x Pd), der als normal angesehen wird, wenn er weniger als 25 beträgt. Ein Wert über 25 weist auf das Vorliegen einer Schädigung der koronaren Mikrozirkulation hin.