Adenosina para revertir rápidamente el deterioro del ventrículo izquierdo en el síndrome de Takotsubo (TITAN)

El síndrome de Takotsubo es una afección cardíaca que se caracteriza por la aparición rápida de disfunción ventricular izquierda, generalmente reversible, y que cumple los siguientes criterios diagnósticos:

• Alteraciones transitorias de la contractilidad regional de la pared miocárdica del ventrículo derecho o izquierdo, que frecuentemente, pero no siempre, son precedidas por un evento estresante (emocional o físico).
• Los cambios regionales en la contractilidad de la pared del miocardio a menudo se extienden más allá de la distribución de un solo vaso coronario y, a menudo, dan como resultado una disfunción ventricular circunferencial de los segmentos afectados.
• Ausencia de una lesión coronaria culpable (p. de ruptura de placa aterosclerótica, formación de trombos, disección coronaria) u otras condiciones patológicas que puedan explicar los cambios regionales en la contractilidad de la pared miocárdica (ej. Miocardiopatía hipertrófica, miocarditis viral)
• Alteraciones electrocardiográficas reversibles del EKG (elevación o depresión del segmento ST-T, bloqueo de rama izquierda de nueva aparición, inversión de la onda t y/o elongación del QTc) durante la fase aguda (3 meses).
• Aumento significativo del péptido natriurético sérico (BNP o NT-proBNP) durante la fase aguda
• Troponina aumento significativo, pero relativamente pequeño, (disparidad entre el grado de disfunción ventricular izquierda y el valor de troponina).
• La recuperación de la función ventricular izquierda durante el seguimiento (3-6 meses).

Epidemiología Desde que se describió por primera vez el síndrome de Takotsubo en 1991, su incidencia, con el paso de los años ha ido en aumento, gracias a la posibilidad que tienen las redes de tratamiento del infarto agudo de miocardio de tener un acceso temprano al estudio de angiografía coronaria. . Actualmente este síndrome supone el 2% de todos los síndromes coronarios agudos a los que se les realiza una coronariografía.

Fisiopatología La fisiopatología del síndrome de Takotsubo es compleja y no está del todo aclarada. Son varias las causas que se han sugerido a lo largo de los años para explicar la aparición de este síndrome (vascular y/o miocárdica). Uno de los mecanismos sugeridos es que hay una respuesta sistémica, por parte del cuerpo, a un estrés severo que provoca un aumento repentino de catecolaminas endógenas y exógenas; este aumento tiene un efecto sobre el sistema cardiovascular que conduce a una insuficiencia cardíaca aguda.

El estrés es una de las causas más comunes detrás de la aparición de este síndrome, y el estrés emocional (p. duelo, riña, etc.) y físico (ej. Emergencias quirúrgicas, obstétricas o psiquiátricas), pero no siempre es una condición presente.

Informes de casos y estudios clínicos recientes han demostrado que los pacientes con este síndrome pueden experimentar un daño reversible de la microcirculación coronaria, lo que podría ser la base de la importante disfunción ventricular que se observa en estos pacientes. Esta característica puede desempeñar un papel importante en el manejo de estos pacientes. De hecho, cualquier terapia dirigida a la rápida recuperación de la función de la microcirculación coronaria con la consiguiente mejora de la función del ventrículo izquierdo podría reducir o prevenir las complicaciones relacionadas con este caso.

Complicaciones Durante la fase aguda del Síndrome de Takotsubo la incidencia de complicaciones es frecuente (18-34% afectación del ventrículo derecho; obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo 12-54%; insuficiencia mitral 14-25%, 9-20% shock cardiogénico, ventrículo trombo 2-8%, fibrilación auricular 5-15%, arritmias ventriculares 4-9%, bradicardia-asistolia 2-5%) y estas complicaciones son a menudo consecuencia de la disfunción del ventrículo izquierdo. De hecho, la presencia de depresión mayor de la fracción de eyección (FE) es la principal causa de complicaciones en pacientes con Takotsubo y que el lento ritmo de recuperación de la FE normal está íntimamente relacionado con este riesgo de complicaciones.

Diagnóstico El diagnóstico del síndrome de Takotsubo requiere, como exámenes básicos, la angiografía coronaria (permite excluir las enfermedades de las arterias coronarias y resaltar la presencia del patrón típico "balón apical" a la ventriculografía) y el ecocardiograma (permite resaltar las alteraciones regionales de cinética del ventrículo izquierdo).

Estratificación de riesgo Los pacientes en los que se realiza el diagnóstico de síndrome de Takotsubo, se tienen que estratificar según su perfil de riesgo en pacientes de alto y bajo riesgo

Terapia Recientemente, la Sociedad Europea de Cardiología ha elaborado un documento en el que sugiere la terapia a realizar en pacientes con síndrome de Takotsubo según la estratificación de riesgo y los datos clínicos y ecocardiográficos, basado en un consenso entre los autores en ausencia de estudios clínicos aleatorizados actuales. en apoyo de esta estrategia.

Mortalidad Los datos disponibles reportan una mortalidad intrahospitalaria (1-4,5%) ya los 5 años (3-17%) no despreciable.

Seguimiento Se muestra una recuperación de la función ventricular a los 3-6 meses del evento agudo

Justificación del estudio En pacientes con Takotsubo sintomático, las estrategias terapéuticas utilizadas actualmente están diseñadas para abordar, no el mecanismo fisiopatológico subyacente a este evento, sino las complicaciones a las que se enfrentan los pacientes (es decir, insuficiencia cardíaca aguda, arritmias y trombosis hipercinética del ventrículo izquierdo). Actualmente no hay datos disponibles sobre terapias dirigidas para el tratamiento del síndrome de Takotsubo.

La adenosina es una molécula de señalización extracelular que juega un papel fundamental en la fisiología humana. Sus principales efectos son: vasodilatación vascular, regulación de la actividad del sistema nervioso simpático, antitrombótico y regulador de la presión arterial y del ritmo cardíaco. Uno de los principales usos de la adenosina en el campo cardiovascular es la producción de vasodilatación de la microcirculación coronaria para producir hiperemia, como por ejemplo en la valoración de estenosis coronarias intermedias mediante reserva fraccional de flujo (FFR). También encuentra uso incluso en el curso del infarto agudo de miocardio para reducir el fenómeno de flujo lento en el curso de la angioplastia primaria, incluso si los resultados de los estudios actualmente disponibles no son una interpretación inequívoca.

Galiuto et al. han demostrado que, independientemente de la etiología subyacente, en pacientes con síndrome de Takotsubo se manifiesta la presencia de una vasoconstricción aguda y reversible de la microcirculación coronaria, lo que puede representar un mecanismo fisiopatológico común en estos pacientes. En el estudio los investigadores subrayan también como el uso de una infusión sistémica de adenosina a una dosis de 140 microgramos/kg/min durante 90 segundos determina una mejora inicial, estadísticamente significativa, de la función ventricular izquierda en estos pacientes. El estudio fue observacional y no se han tenido en cuenta los resultados clínicos.

Numerosos estudios realizados en pacientes con STEMI (infarto de miocardio con elevación del segmento ST) han demostrado que los sistemas de infusión de adenosina, aunque en dosis altas, causan solo efectos adversos leves (ej. disnea, dolor torácico, bloqueo transitorio de aurícula ventricular, hipotensión) y todos de rápida resolución con la suspensión de la infusión.

Objetivo del estudio El objetivo de este estudio es demostrar que en pacientes con diagnóstico de síndrome de Takotsubo, el uso de infusión de adenosina en dosis altas, inmediatamente después del diagnóstico de la enfermedad, y la ausencia de documentación de enfermedad arterial coronaria, es capaz de mejorar la FE de estos pacientes a las 48 horas después del diagnóstico, en comparación con la terapia estándar.

Diseño del estudio Es un estudio multicéntrico, aleatorizado, simple ciego, fase IIa.

Una vez que la angiografía coronaria demostró la ausencia de enfermedad arterial coronaria y confirmó el diagnóstico de síndrome de Takotsubo, los pacientes se someterán a una ecocardiografía basal y luego se aleatorizarán, utilizando un sistema de aleatorización electrónico, 1:1 para recibir:

• Infusión sistémica de adenosina a 140μg/kg/min durante 3 minutos + terapia estándar
• Placebo (solución salina a 3 minutos) + terapia estándar

La aleatorización se estratificará por las siguientes variables:

• género (masculino vs. femenino)
• años (

Todos los pacientes serán seguidos con seguimiento clínico hasta un año.

SUBESTUDIO PREESPECIFICADO Como se ha demostrado en estudios previos, los pacientes con síndrome de Takotsubo tienen daño microvascular coronario reversible.

El propósito de nuestro estudio es evaluar si la infusión de altas dosis de adenosina e.v. favorece la mejoría de la función de eyección del ventrículo izquierdo rápidamente.

Con este subestudio queremos evaluar, además, si existe también en nuestra serie un daño de la microcirculación coronaria.

En los pacientes que participen en el subestudio, aleatorizados en el brazo de Adenosina, la evaluación de la microcirculación coronaria se realizará mediante el cálculo del IMR (índice de resistencia microcirculatoria) durante la infusión de adenosina requerida por la aleatorización.

El IMR es un método validado para medir la función de la microcirculación coronaria. Mediante el uso de una guía de presión previamente posicionada en la arteria coronaria descendente anterior izquierda (LAD), la IMR se evalúa mediante la técnica de termodilución analizando el tiempo de tránsito de una cantidad predeterminada (3 ml) de solución salina a temperatura ambiente inyectada en la arteria coronaria.

Se realizan 3 inyecciones consecutivas de 3 mL de solución salina al inicio del estudio, y se evalúa el tiempo medio de tránsito al reposo (Tmn). Posteriormente, durante la hiperemia máxima inducida por infusión sistémica de Adenosina a140μg/kg/min, se realizan 3 nuevas inyecciones de solución salina a temperatura ambiente, y se mide el temple medio de tránsito durante la hiperemia (Tmnhyp). Multiplicando Tmnhyp por el valor medio de la presión coronaria distal (Pd) registrada durante la hiperemia máxima, se obtiene el valor de IMR (IMR: Tmnhyp x Pd) que se considera dentro del rango normal si es inferior a 25. Un valor superior a 25 indica la presencia de un daño de la microcirculación coronaria.