Obinutuzumab i kombination med Venetoclax hos tidligere ubehandlede follikulært lymfompatienter

Follikulært lymfom er et indolent, men uhelbredelig lymfom, karakteriseret ved et tilbagefaldende-remitterende forløb med indledende responser på standardterapier, uvægerligt efterfulgt af kortere sygdomsfrie intervaller. I de senere år er der opnået betydelige behandlingsforbedringer, hovedsageligt på grund af introduktionen af ​​det monoklonale anti-CD20 antistof rituximab i standardbehandlinger. Desværre får de fleste patienter uvægerligt tilbagefald og kræver yderligere behandling. Derfor er der behov for nye terapier for yderligere at forbedre behandlingsresultaterne.

Nylige fremskridt inden for præklinisk forskning og den forbedrede viden om lymfomers molekylære biologi har muliggjort udviklingen af ​​et stort antal nye terapeutiske forbindelser, der hæmmer komponenter af ændrede signalveje, der driver fremkomsten af ​​lymfomer og deres progression. Derudover har forbedringer i monoklonalt antistofteknologi muliggjort udviklingen af ​​nye og aktive monoklonale antistoffer, der genkender forskellige antigener på overfladen af ​​lymfomcellerne.

Obinutuzumab, et type II, anti-CD20 monoklonalt antistof er blevet klinisk testet både som enkeltstof såvel som i kombination med kemoterapi eller målrettede midler, hvilket viser signifikant klinisk aktivitet i CLL og hos FL-patienter, der var refraktære over for rituximab.

Derudover venetoclax, en lille molekyle Bcl-2-hæmmer, har for nylig udviklet sig til kliniske forsøg, som viser en god sikkerhedsprofil og tegn på enkeltstofaktivitet i CLL og andre B-celle lymfomer, herunder patienter med recidiverende/refraktær FL. Der er interesse for yderligere at undersøge venetoclax i FL, eftersom patogenesen af ​​dette lymfom er afhængig af den kromosomale translokation t(14;18)(q32;q21), som er til stede i næsten alle tilfælde og resulterer i konstitutiv overekspression af BCL2-genet , hvilket gør det muligt for B-celler at ophæve standard germinal center apoptotiske program.

Kombinationen af ​​disse to forbindelser er interessant i betragtning af deres enkeltmiddelaktivitet observeret i FL. Prækliniske undersøgelser har vist en synergisme både in vitro såvel som in vivo modeller i forskellige lymfomer, og de to forbindelser er i øjeblikket undersøgt i kombinationsstudier i CLL og med kemoterapi CHOP regimet i non-Hodgkin lymfomer.

Baseret på enkeltmiddelaktiviteten af ​​de to forbindelser og sigter på at udvikle et nyt kemoterapifrit kombinationsregime, planlægger dette SAKK-forsøg at evaluere kombinationen af ​​obinutuzumab og venetoclax hos tidligere ubehandlede FL-patienter med behov for systemisk terapi. Der er data med venetoclax i kombination med rituximab og bendamustin hos patienter med recidiverende eller refraktær non-Hodgkin lymfom (NHL). Der er ikke observeret noget væsentligt sikkerhedssignal.

I indikationen CLL er kombinationen af ​​obinutuzumab og venetoclax i øjeblikket undersøgt i et fase I dosisfindingsforsøg (NCT01685892). I det igangværende CLL 14-forsøg sammenlignes kombinationen af ​​obinutuzumab plus venetoclax tilfældigt med obinutuzumab plus chlorambucil i et prospektivt fase III-studie. Ikke desto mindre, så vidt vi ved, er det foreslåede forsøg et af de første forsøg på verdensplan, der undersøger kombinationsbehandlingen af ​​obinutuzumab med venetoclax i FL som førstelinjebehandling. I betragtning af behovet for yderligere at forbedre kemoterapi-fri tilgange i førstelinjebehandlingen af ​​patienter med FL med behov for systemisk terapi, kan denne kombination give mulighed for et aktivt og veltolereret regime, der ikke præsenterer kort- og langsigtede toksiciteter af kemoterapi.

Dette fase I-studie vil give information om sikkerhed og tolerabilitet sammen med evidens for foreløbig antitumoraktivitet af obinutuzumab i kombination med venetoclax i førstelinjebehandlingen af ​​FL.