Obinutuzumab i kombinasjon med Venetoclax hos tidligere ubehandlede follikulært lymfompasienter

Follikulært lymfom er et indolent, men uhelbredelig lymfom preget av et tilbakefallende-remitterende forløp med initial respons på standardbehandlinger, alltid etterfulgt av kortere sykdomsfrie intervaller. De siste årene har det blitt oppnådd betydelige behandlingsforbedringer, hovedsakelig på grunn av introduksjonen av det anti-CD20 monoklonale antistoffet rituximab i standardbehandlinger. Dessverre får de fleste pasienter alltid tilbakefall og krever ytterligere behandling. Derfor er nye terapier nødvendig for å forbedre behandlingsresultatene ytterligere.

Nylige fremskritt innen preklinisk forskning og den forbedrede kunnskapen om molekylærbiologien til lymfomer har tillatt utviklingen av et stort antall nye terapeutiske forbindelser som hemmer komponenter av endrede signalveier som driver oppkomsten av lymfomer og deres progresjon. I tillegg har forbedringer i monoklonalt antistoffteknologi tillatt utviklingen av nye og aktive monoklonale antistoffer som gjenkjenner forskjellige antigener på overflaten av lymfomcellene.

Obinutuzumab, et type II, anti-CD20 monoklonalt antistoff har blitt klinisk testet både som enkeltmiddel så vel som i kombinasjon med kjemoterapi eller målrettede midler, og viser signifikant klinisk aktivitet i KLL og hos FL-pasienter som var refraktære mot rituximab.

I tillegg har venetoclax, en liten molekyl Bcl-2-hemmer nylig utviklet seg til kliniske studier, og viser en god sikkerhetsprofil og tegn på enkeltmiddelaktivitet i KLL og andre B-celle lymfomer, inkludert pasienter med residiverende/refraktær FL. Det er interesse for å undersøke venetoclax ytterligere i FL, gitt at patogenesen til dette lymfomet er avhengig av den kromosomale translokasjonen t(14;18)(q32;q21), som er tilstede i nesten alle tilfeller og resulterer i konstitutiv overekspresjon av BCL2-genet , slik at B-celler kan oppheve det standard apoptotiske programmet for kimsenter.

Kombinasjonen av disse to forbindelsene er interessant gitt deres enkeltmiddelaktivitet observert i FL. Prekliniske studier har vist en synergisme både in vitro og in vivo-modeller i forskjellige lymfomer, og de to forbindelsene er for tiden undersøkt i kombinasjonsstudier ved KLL og med CHOP-kjemoterapi-regimet i non-Hodgkin-lymfomer.

Basert på enkeltmiddelaktiviteten til de to forbindelsene og med sikte på å utvikle et nytt kjemoterapifritt kombinasjonsregime, planlegger denne SAKK-studien å evaluere kombinasjonen av obinutuzumab og venetoclax hos tidligere ubehandlede FL-pasienter med behov for systemisk terapi. Det finnes data med venetoklaks i kombinasjon med rituximab og bendamustin hos pasienter med residiv eller refraktær non-Hodgkin lymfom (NHL). Det er ikke observert noe vesentlig sikkerhetssignal.

I indikasjonen CLL er kombinasjonen av obinutuzumab og venetoclax for tiden undersøkt i en fase I-dosefinnende studie (NCT01685892). I den pågående CLL 14-studien er kombinasjonen av obinutuzumab pluss venetoclax tilfeldig sammenlignet med obinutuzumab pluss klorambucil i en prospektiv fase III-studie. Likevel, så vidt vi vet, er den foreslåtte studien en av de første studiene over hele verden som undersøker kombinasjonsbehandling av obinutuzumab med venetoclax i FL som førstelinjebehandling. Gitt behovet for ytterligere å forbedre kjemoterapifrie tilnærminger i førstelinjebehandlingen av pasienter med FL som trenger systemisk terapi, kan denne kombinasjonen gi en mulighet for et aktivt og godt tolerert regime som ikke presenterer kort- og langsiktige toksisiteter av kjemoterapi.

Denne fase I-studien vil gi informasjon om sikkerhet og tolerabilitet sammen med bevis på foreløpig antitumoraktivitet av obinutuzumab i kombinasjon med venetoclax i førstelinjebehandlingen av FL.