Obinutuzumab en association avec le vénétoclax chez des patients atteints de lymphome folliculaire n'ayant jamais été traités

Le lymphome folliculaire est un lymphome indolent mais incurable caractérisé par une évolution récurrente-rémittente avec des réponses initiales aux thérapies standard, invariablement suivies d'intervalles sans maladie plus courts. Ces dernières années, des améliorations thérapeutiques significatives ont été obtenues, principalement grâce à l'introduction de l'anticorps monoclonal anti-CD20 rituximab dans les thérapies standard. Malheureusement, la plupart des patients rechutent invariablement et nécessitent un traitement supplémentaire. Par conséquent, de nouvelles thérapies sont nécessaires afin d'améliorer encore les résultats du traitement.

Les progrès récents de la recherche préclinique et l'amélioration des connaissances sur la biologie moléculaire des lymphomes ont permis le développement d'un grand nombre de nouveaux composés thérapeutiques qui inhibent les composants des voies de signalisation altérées qui régissent la genèse des lymphomes et leur progression. De plus, les améliorations de la technologie des anticorps monoclonaux ont permis le développement de nouveaux anticorps monoclonaux actifs qui reconnaissent différents antigènes à la surface des cellules de lymphome.

L'obinutuzumab, un anticorps monoclonal anti-CD20 de type II, a été cliniquement testé à la fois en monothérapie et en association avec une chimiothérapie ou des agents ciblés, montrant une activité clinique significative dans la LLC et chez les patients atteints de LF réfractaires au rituximab.

De plus, le vénétoclax, un inhibiteur de la petite molécule Bcl-2, a récemment avancé dans les essais cliniques, montrant un bon profil d'innocuité et des signes d'activité d'agent unique dans la LLC et d'autres lymphomes à cellules B, y compris les patients atteints de LF récidivant/réfractaire. Il est intéressant d'étudier plus avant le vénétoclax dans le LF, étant donné que la pathogenèse de ce lymphome repose sur la translocation chromosomique t(14;18)(q32;q21), qui est présente dans presque tous les cas et entraîne une surexpression constitutive du gène BCL2 , permettant aux cellules B d'abroger le programme apoptotique par défaut du centre germinal.

L'association de ces deux composés est intéressante compte tenu de leur activité d'agent unique observée dans le LF. Des études précliniques ont démontré une synergie à la fois dans des modèles in vitro et in vivo dans différents lymphomes et les deux composés sont actuellement étudiés dans des études combinées dans la LLC et avec le protocole de chimiothérapie CHOP dans les lymphomes non hodgkiniens.

Basé sur l'activité en tant qu'agent unique des deux composés et visant à développer un nouveau schéma thérapeutique combiné sans chimiothérapie, cet essai SAKK prévoit d'évaluer l'association de l'obinutuzumab et du vénétoclax chez des patients atteints de LF non traités auparavant nécessitant une thérapie systémique. Il existe des données avec le vénétoclax en association avec le rituximab et la bendamustine chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien (LNH) récidivant ou réfractaire. Aucun signal de sécurité significatif n'a été observé.

Dans l'indication LLC, l'association d'obinutuzumab et de vénétoclax est actuellement étudiée dans un essai de recherche de dose de phase I (NCT01685892). Dans l'essai CLL 14 actuellement en cours, l'association obinutuzumab plus vénétoclax est comparée au hasard à l'obinutuzumab plus chlorambucil dans le cadre d'une étude prospective de phase III. Néanmoins, à notre connaissance, l'essai proposé est l'un des premiers essais au monde portant sur le traitement combiné de l'obinutuzumab avec le vénétoclax dans le LF comme traitement de première intention. Compte tenu de la nécessité d'améliorer encore les approches sans chimiothérapie dans le traitement de première intention des patients atteints de LF nécessitant un traitement systémique, cette combinaison peut offrir l'opportunité d'un régime actif et bien toléré qui ne présente pas les toxicités à court et à long terme de chimiothérapie.

Cette étude de phase I fournira des informations sur l'innocuité et la tolérabilité ainsi que des preuves de l'activité antitumorale préliminaire de l'obinutuzumab en association avec le vénétoclax dans le traitement de première intention du LF.