Obinutuzumab in combinazione con Venetoclax in pazienti con linfoma follicolare non trattati in precedenza
Uno studio di fase I di Obinutuzumab in combinazione con Venetoclax in pazienti con linfoma follicolare non trattati in precedenza
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Il linfoma follicolare è un linfoma indolente ma incurabile caratterizzato da un decorso recidivante-remittente con risposte iniziali alle terapie standard, invariabilmente seguite da intervalli liberi da malattia più brevi. Negli ultimi anni sono stati raggiunti significativi miglioramenti terapeutici, principalmente grazie all'introduzione dell'anticorpo monoclonale anti-CD20 rituximab nelle terapie standard. Sfortunatamente, la maggior parte dei pazienti ricade invariabilmente e richiede un trattamento aggiuntivo. Pertanto sono necessarie nuove terapie per migliorare ulteriormente i risultati del trattamento.
I recenti progressi nella ricerca preclinica e la migliore conoscenza della biologia molecolare dei linfomi hanno permesso lo sviluppo di un numero elevato di nuovi composti terapeutici che inibiscono i componenti delle vie di segnalazione alterate che guidano la genesi dei linfomi e la loro progressione. Inoltre, i miglioramenti nella tecnologia degli anticorpi monoclonali hanno permesso lo sviluppo di anticorpi monoclonali nuovi e attivi che riconoscono diversi antigeni sulla superficie delle cellule del linfoma.
Obinutuzumab, un anticorpo monoclonale anti-CD20 di tipo II, è stato testato clinicamente sia come agente singolo sia in combinazione con chemioterapia o agenti mirati, mostrando una significativa attività clinica nei pazienti con LLC e FL refrattari al rituximab.
Inoltre, venetoclax, un inibitore a piccola molecola di Bcl-2, è recentemente entrato negli studi clinici, mostrando un buon profilo di sicurezza e segni di attività da singolo agente nella CLL e in altri linfomi a cellule B, compresi i pazienti con FL recidivato/refrattario. C'è interesse a indagare ulteriormente su venetoclax in FL, dato che la patogenesi di questo linfoma si basa sulla traslocazione cromosomica t(14;18)(q32;q21), che è presente in quasi tutti i casi e determina la sovraespressione costitutiva del gene BCL2 , consentendo alle cellule B di abrogare il programma apoptotico predefinito del centro germinale.
La combinazione di questi due composti è interessante data la loro attività di singolo agente osservata in FL. Studi preclinici hanno dimostrato un sinergismo sia in modelli in vitro che in vivo in diversi linfomi e i due composti sono attualmente studiati in studi di combinazione nella CLL e con il regime CHOP chemioterapico nei linfomi non-Hodgkin.
Basato sull'attività del singolo agente dei due composti e con l'obiettivo di sviluppare un nuovo regime di combinazione senza chemioterapia, questo studio SAKK prevede di valutare la combinazione di obinutuzumab e venetoclax in pazienti FL precedentemente non trattati che necessitano di terapia sistemica. Esistono dati con venetoclax in combinazione con rituximab e bendamustina in pazienti con linfoma non-Hodgkin (NHL) recidivante o refrattario. Non è stato osservato alcun segnale di sicurezza significativo.
Nell'indicazione CLL la combinazione di obinutuzumab e venetoclax è attualmente studiata in uno studio di fase I per la determinazione della dose (NCT01685892). Nello studio CLL 14 attualmente in corso, la combinazione di obinutuzumab più venetoclax viene confrontata in modo casuale con obinutuzumab più clorambucile all'interno di uno studio prospettico di fase III. Tuttavia, per quanto ne sappiamo, lo studio proposto è uno dei primi studi al mondo a studiare il trattamento combinato di obinutuzumab con venetoclax nella FL come trattamento di prima linea. Data la necessità di migliorare ulteriormente gli approcci senza chemioterapia nel trattamento di prima linea di pazienti con FL che necessitano di terapia sistemica, questa combinazione può fornire l'opportunità per un regime attivo e ben tollerato che non presenti le tossicità a breve e lungo termine di chemioterapia.
Questo studio di fase I fornirà informazioni sulla sicurezza e tollerabilità insieme all'evidenza dell'attività antitumorale preliminare di obinutuzumab in combinazione con venetoclax nel trattamento di prima linea della FL.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Basel, Svizzera, 4031
- Universitaetsspital Basel
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Bellinzona, Svizzera, 6500
- Istituto Oncologico della Svizzera Italiana
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Bern, Svizzera, CH-3010
- Inselspital, Bern
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Chur, Svizzera, 7000
- Kantonsspital Graubünden
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Geneva, Svizzera, CH-1211
- Hôpital Cantonal Universitaire de Genève
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St. Gallen, Svizzera, CH-9007
- Kantonsspital - St. Gallen
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Consenso informato scritto secondo i regolamenti ICH/GCP prima della registrazione.
- Diagnosi istologica di FL CD20+; grado 1, 2, 3a; stadio III+IV; stadio II non adatto alla radioterapia; tutti FLIPI
- Necessita di una prima terapia sistemica
- Almeno una lesione nodale misurabile bidimensionalmente con un diametro più lungo (LDi) ˃15 mm o una lesione nodale extra misurabile con un LDi ˃ 10 mm in TC, PET/TC (preferibile) o RM, secondo Cheson et al, 2014
- Biopsia del midollo osseo entro 6 mesi.
- Età18-80 anni
- Performance status dell'OMS 0-2
- Adeguata funzionalità del midollo osseo
- Adeguata funzionalità epatica
- Adeguata funzionalità renale
- Le donne in età fertile hanno un test di gravidanza su siero negativo (beta-gonadotropina corionica umana [β-hCG]) entro 3 giorni prima dell'inclusione nello studio.
Criteri di esclusione:
- FA fase I
- Trasformazione in DLBCL di alto grado prima della terapia
- FL grado 3 b
- Linfoma indolente diverso da FL
- Linfoma primario noto del sistema nervoso centrale (SNC).
- Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale o leptomeningeo
- Precedenti terapie FL sistemiche
- Storia di altri tumori maligni che potrebbero influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati
- Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali o altra terapia antitumorale in uno studio clinico entro 30 giorni prima della registrazione.
- Trattamento con vaccini a virus vivo entro 28 giorni prima della registrazione
- Pazienti che assumono regolarmente corticosteroidi negli ultimi 30 giorni, a meno che non siano stati somministrati a una dose equivalente a prednisone ≤ 15 mg/die per indicazioni diverse dal linfoma o dai sintomi correlati al linfoma
- Donne che allattano
- Malattie cardiovascolari gravi o non controllate (insufficienza cardiaca congestizia NYHA III o IV), angina pectoris instabile, anamnesi di infarto del miocardio negli ultimi sei mesi, aritmie gravi che richiedono farmaci (ad eccezione della fibrillazione atriale o della tachicardia parossistica sopraventricolare), ipertensione non controllata (sistolica sostenuta) pressione arteriosa > 150 mm Hg e/o diastolica > 100 mm Hg nonostante la terapia antipertensiva)
- Storia di incidente cerebrovascolare o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della registrazione
Storia conosciuta di
- virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
- Epatite C attiva/cronica
- Infezione attiva/cronica da virus dell'epatite B (HBsAg+ e/o HBcAb+)
- o qualsiasi infezione sistemica attiva che richieda un trattamento antimicrobico per via endovenosa (iv).
I pazienti con una storia di infezioni ricorrenti o croniche possono essere inclusi nello studio, ma è necessario esercitare cautela e consultare un esperto di malattie infettive prima dell'arruolamento nello studio.
- Richiede l'anticoagulazione con antagonisti della vitamina K (ad es. fenprocumone, warfarin)
Parametri della coagulazione
- INR ˃1,5x ULN
- PT o PTT/aPTT ˃1,5x ULN
- Richiede un trattamento con forti inibitori del CYP3A (come fluconazolo, ketoconazolo e claritromicina) e forti induttori del CYP3A (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni) 7 giorni prima della registrazione
- Eventuali farmaci concomitanti controindicati per l'uso con i farmaci sperimentali in base alle informazioni sul prodotto approvate (se applicabile) o all'IB più recente (se le informazioni sul prodotto approvato non sono disponibili)
- Ipersensibilità nota ai farmaci sperimentali o a qualsiasi componente dei farmaci sperimentali
- Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi monoclonali umanizzati o murini. Sensibilità o allergia nota ai prodotti murini
- Qualsiasi altra grave condizione medica, psichiatrica, psicologica, familiare o geografica sottostante, che a giudizio dello sperimentatore può interferire con la stadiazione pianificata, il trattamento, influenzare la compliance del paziente o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
- Disturbo psichiatrico che preclude la comprensione di informazioni su argomenti relativi allo studio, dando il consenso informato
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Parte A - aumento della dose e parte B - espansione della dose
Parte A: incremento della dose: Terapia di associazione N= 4-18 pz Ciclo 1-6 (1 ciclo = 28 giorni) Obinutuzumab: 1000 mg, i.v. infusione; d1, 8, 15 C1 e d1 C2-6 Venetoclax: p.o. una volta al giorno in base al livello di dose (DL) Parte B - espansione della dose: Terapia di associazione N= fino a 25 pz Ciclo 1-6 (1 ciclo = 28 giorni) Obinutuzumab: 1000 mg, i.v. infusione d1, 8, 15 C1 e d1 C2-6 Venetoclax: p.o. una volta al giorno secondo MTD La parte A e la parte B sono seguite (in caso di assenza di PD) da una terapia di mantenimento con obinutuzumab per 2 anni |
Obinutuzumab: 1000 mg, i.v.
infusione; d1, 8, 15 C1 e d1 C2-6
Altri nomi:
p.o. una volta al giorno in base al livello di dose (DL) o MTD
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tossicità limitanti la dose (DLT) durante il primo ciclo
Lasso di tempo: Giorno 28 del primo ciclo
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L'endpoint primario è la frequenza delle DLT rilevanti per la determinazione della dose massima tollerata (MTD) nella fase di aumento della dose dello studio.
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Giorno 28 del primo ciclo
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Eventi avversi (EA)
Lasso di tempo: a 6 mesi (terapia di combinazione) e a 2 anni (terapia di mantenimento)
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a 6 mesi (terapia di combinazione) e a 2 anni (terapia di mantenimento)
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Variabili di sicurezza del laboratorio
Lasso di tempo: a 6 mesi (terapia di combinazione) e a 2 anni (terapia di mantenimento)
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a 6 mesi (terapia di combinazione) e a 2 anni (terapia di mantenimento)
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Risposta completa (CR)
Lasso di tempo: a 6 mesi e 30 mesi
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a 6 mesi e 30 mesi
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Risposta complessiva (OR) basata sulla migliore risposta osservata durante la terapia di combinazione.
Lasso di tempo: a 6 mesi, in base alla migliore risposta osservata durante la terapia di combinazione, a 30 mesi e in base alla migliore risposta osservata durante l'intera terapia (combinazione e mantenimento)
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a 6 mesi, in base alla migliore risposta osservata durante la terapia di combinazione, a 30 mesi e in base alla migliore risposta osservata durante l'intera terapia (combinazione e mantenimento)
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Durata della risposta
Lasso di tempo: a 2,5 anni
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a 2,5 anni
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Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: a 12 mesi, a 30 mesi
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a 12 mesi, a 30 mesi
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Cattedra di studio: Anastasios Stathis, MD, IOSI -Ospedale San Giovanni, Bellinzona
Pubblicazioni e link utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- SAKK 35/15
- 2017-001175-23 (Numero EudraCT)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
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