Obinutuzumabe em combinação com Venetoclax em pacientes com linfoma folicular não tratados anteriormente
Um estudo de Fase I de Obinutuzumabe em combinação com Venetoclax em pacientes com linfoma folicular não tratados anteriormente
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O linfoma folicular é um linfoma indolente, mas incurável, caracterizado por um curso remitente-recorrente com respostas iniciais às terapias padrão, invariavelmente seguidas por intervalos livres de doença mais curtos. Nos últimos anos, melhorias significativas no tratamento foram alcançadas, principalmente devido à introdução do anticorpo monoclonal anti-CD20 rituximabe nas terapias padrão. Infelizmente, a maioria dos pacientes recidivam invariavelmente e requerem tratamento adicional. Portanto, novas terapias são necessárias para melhorar ainda mais os resultados do tratamento.
Avanços recentes na pesquisa pré-clínica e o melhor conhecimento da biologia molecular dos linfomas permitiram o desenvolvimento de um grande número de novos compostos terapêuticos que inibem componentes de vias de sinalização alteradas que impulsionam a gênese dos linfomas e sua progressão. Além disso, melhorias na tecnologia de anticorpos monoclonais permitiram o desenvolvimento de novos e ativos anticorpos monoclonais que reconhecem diferentes antígenos na superfície das células do linfoma.
Obinutuzumab, um tipo II, anticorpo monoclonal anti-CD20 foi clinicamente testado tanto como agente único quanto em combinação com quimioterapia ou agentes direcionados, mostrando atividade clínica significativa em CLL e em pacientes FL que eram refratários ao rituximab.
Além disso, o venetoclax, um inibidor de Bcl-2 de molécula pequena, avançou recentemente em ensaios clínicos, mostrando um bom perfil de segurança e sinais de atividade de agente único em LLC e outros linfomas de células B, incluindo pacientes com FL recidivante/refratária. Há interesse em investigar mais profundamente o venetoclax na FL, uma vez que a patogênese desse linfoma depende da translocação cromossômica t(14;18)(q32;q21), que está presente em quase todos os casos e resulta na superexpressão constitutiva do gene BCL2 , permitindo que as células B revoguem o programa apoptótico padrão do centro germinativo.
A combinação destes dois compostos é interessante dada a sua atividade de agente único observada em FL. Estudos pré-clínicos demonstraram um sinergismo tanto in vitro quanto em modelos in vivo em diferentes linfomas e os dois compostos são atualmente investigados em estudos de combinação em CLL e com o regime quimioterápico CHOP em linfomas não-Hodgkin.
Com base na atividade de agente único dos dois compostos e com o objetivo de desenvolver um novo regime de combinação sem quimioterapia, este estudo SAKK planeja avaliar a combinação de obinutuzumabe e venetoclax em pacientes com FL não tratados anteriormente que precisam de terapia sistêmica. Existem dados com venetoclax em combinação com rituximabe e bendamustina em pacientes com linfoma não Hodgkin (NHL) recidivante ou refratário. Nenhum sinal de segurança significativo foi observado.
Na indicação CLL, a combinação de obinutuzumabe e venetoclax é atualmente investigada em um estudo de determinação de dose de fase I (NCT01685892). No estudo CLL 14 atualmente em andamento, a combinação de obinutuzumabe mais venetoclax é comparada aleatoriamente a obinutuzumabe mais clorambucil em um estudo prospectivo de fase III. No entanto, até onde sabemos, o estudo proposto é um dos primeiros estudos em todo o mundo a investigar o tratamento combinado de obinutuzumabe com venetoclax na FL como tratamento de primeira linha. Dada a necessidade de melhorar ainda mais as abordagens sem quimioterapia no tratamento de primeira linha de pacientes com LF que necessitam de terapia sistêmica, esta combinação pode oferecer uma oportunidade para um regime ativo e bem tolerado que não apresenta as toxicidades de curto e longo prazo de quimioterapia.
Este estudo de fase I fornecerá informações sobre segurança e tolerabilidade, juntamente com evidências de atividade antitumoral preliminar de obinutuzumabe em combinação com venetoclax no tratamento de primeira linha de FL.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Basel, Suíça, 4031
- Universitaetsspital Basel
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Bellinzona, Suíça, 6500
- Istituto oncologico della Svizzera italiana
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Bern, Suíça, CH-3010
- Inselspital, Bern
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Chur, Suíça, 7000
- Kantonsspital Graubunden
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Geneva, Suíça, CH-1211
- Hôpital Cantonal Universitaire de Genève
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St. Gallen, Suíça, CH-9007
- Kantonsspital - St. Gallen
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento informado por escrito de acordo com os regulamentos ICH/GCP antes do registro.
- Diagnóstico histológico de FL CD20+; grau 1, 2, 3a; estágio III+IV; estágio II não adequado para radioterapia; tudo FLIPI
- Necessita de primeira terapia sistêmica
- Pelo menos uma lesão nodal mensurável bidimensionalmente com um diâmetro maior (LDi) ˃15 mm ou uma lesão nodal extra mensurável com um LDi ˃ 10 mm em TC, PET/CT (preferencial) ou RM, de acordo com Cheson et al, 2014
- Biópsia de medula óssea em 6 meses.
- Idade18-80 anos
- Status de desempenho da OMS 0-2
- Função adequada da medula óssea
- Função hepática adequada
- Função renal adequada
- As mulheres com potencial para engravidar têm um teste de gravidez sérico (beta-gonadotrofina coriônica humana [β-hCG]) negativo dentro de 3 dias antes da inclusão no estudo.
Critério de exclusão:
- FL estágio I
- Transformação para DLBCL de alto grau antes da terapia
- FL grau 3 b
- Linfoma indolente diferente de FL
- Linfoma primário conhecido do sistema nervoso central (SNC)
- Envolvimento conhecido do SNC ou leptomeníngeo
- Terapias FL sistêmicas anteriores
- História de outra malignidade que possa afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados
- Tratamento concomitante com outras drogas experimentais ou outra terapia anticancerígena em um ensaio clínico dentro de 30 dias antes do registro.
- Tratamento com vacinas de vírus vivo dentro de 28 dias antes do registro
- Doentes a tomar regularmente corticosteroides durante os últimos 30 dias, exceto se administrados numa dose equivalente a prednisona ≤ 15 mg/dia para outras indicações que não linfoma ou sintomas relacionados com linfoma
- Mulheres que estão amamentando
- Doença cardiovascular grave ou não controlada (insuficiência cardíaca congestiva NYHA III ou IV), angina pectoris instável, história de infarto do miocárdio nos últimos seis meses, arritmias graves que requerem medicação (com exceção de fibrilação atrial ou taquicardia supraventricular paroxística), hipertensão não controlada (sistólica pressão arterial > 150 mm Hg e/ou diastólica > 100 mm Hg apesar da terapia anti-hipertensiva)
- História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores ao registro
História conhecida de
- vírus da imunodeficiência humana (HIV)
- Hepatite C ativa/crônica
- Infecção ativa/crônica pelo vírus da hepatite B (HBsAg+ e/ou HBcAb+)
- ou qualquer infecção sistêmica ativa que requeira tratamento antimicrobiano intravenoso (iv).
Pacientes com histórico de infecções recorrentes ou crônicas podem ser incluídos no estudo, mas deve-se ter cautela e um especialista em doenças infecciosas deve ser consultado antes da inscrição no estudo.
- Requer anticoagulação com antagonistas da vitamina K (p. femprocumona, varfarina)
Parâmetros de coagulação
- INR˃1,5x LSN
- PT ou PTT/aPTT ˃1,5x LSN
- Requer tratamento com inibidores fortes do CYP3A (como fluconazol, cetoconazol e claritromicina) e indutores fortes do CYP3A (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, erva de São João) 7 dias antes do registro
- Quaisquer medicamentos concomitantes contraindicados para uso com os medicamentos em estudo de acordo com as informações do produto aprovado (se aplicável) ou IB mais recente (se as informações do produto aprovado não estiverem disponíveis)
- Hipersensibilidade conhecida aos medicamentos em estudo ou a qualquer componente dos medicamentos em estudo
- História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos monoclonais humanizados ou murinos. Sensibilidade conhecida ou alergia a produtos murinos
- Qualquer outra condição médica, psiquiátrica, psicológica, familiar ou geográfica grave subjacente que, no julgamento do investigador, possa interferir no estadiamento planejado, no tratamento, afetar a adesão do paciente ou colocá-lo em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.
- Transtorno psiquiátrico que impede a compreensão de informações de tópicos relacionados ao estudo, dando consentimento informado
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Parte A - escalonamento de dose e parte B - expansão de dose
Parte A: escalonamento de dose: Terapia combinada N= 4-18 pts Ciclo 1-6 (1 ciclo = 28 dias) Obinutuzumab: 1000 mg, i.v. infusão; d1, 8, 15 C1 e d1 C2-6 Venetoclax: p.o. uma vez ao dia de acordo com o nível de dose (DL) Parte B - expansão da dose: Terapia de combinação N= até 25 pts Ciclo 1-6 (1 ciclo = 28 dias) Obinutuzumab: 1000 mg, i.v. infusão d1, 8, 15 C1 e d1 C2-6 Venetoclax: p.o. uma vez por dia de acordo com MTD As partes A e B são seguidas (no caso de ausência de DP) por uma terapia de manutenção com obinutuzumabe por 2 anos |
Obinutuzumabe: 1.000 mg, i.v.
infusão; d1, 8, 15 C1 e d1 C2-6
Outros nomes:
p.o. uma vez ao dia de acordo com o nível de dose (DL) ou MTD
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Toxicidades limitantes de dose (DLT) durante o primeiro ciclo
Prazo: Dia 28 do primeiro ciclo
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O endpoint primário é a frequência de DLTs que são relevantes para a determinação da dose máxima tolerada (MTD) na fase de escalonamento de dose do ensaio.
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Dia 28 do primeiro ciclo
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
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Eventos adversos (EAs)
Prazo: aos 6 meses (terapia combinada) e aos 2 anos (terapia de manutenção)
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aos 6 meses (terapia combinada) e aos 2 anos (terapia de manutenção)
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Variáveis de segurança de laboratório
Prazo: aos 6 meses (terapia combinada) e aos 2 anos (terapia de manutenção)
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aos 6 meses (terapia combinada) e aos 2 anos (terapia de manutenção)
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Resposta completa (CR)
Prazo: aos 6 meses e 30 meses
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aos 6 meses e 30 meses
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Resposta geral (OR) com base na melhor resposta observada durante a terapia combinada.
Prazo: aos 6 meses, com base na melhor resposta observada durante a terapia combinada, aos 30 meses e com base na melhor resposta observada durante toda a terapia (combinação e manutenção)
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aos 6 meses, com base na melhor resposta observada durante a terapia combinada, aos 30 meses e com base na melhor resposta observada durante toda a terapia (combinação e manutenção)
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Duração da resposta
Prazo: aos 2,5 anos
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aos 2,5 anos
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Sobrevida livre de progressão (PFS)
Prazo: aos 12 meses, aos 30 meses
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aos 12 meses, aos 30 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Anastasios Stathis, MD, IOSI -Ospedale San Giovanni, Bellinzona
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- SAKK 35/15
- 2017-001175-23 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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