Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Обинутузумаб в комбинации с венетоклаксом у ранее нелеченых пациентов с фолликулярной лимфомой

9 июня 2022 г. обновлено: Swiss Group for Clinical Cancer Research

Испытание фазы I обинутузумаба в комбинации с венетоклаксом у ранее нелеченых пациентов с фолликулярной лимфомой

Фолликулярная лимфома (ФЛ) представляет собой индолентную, но неизлечимую лимфому, характеризующуюся начальным ответом на стандартную терапию, за которым неизменно следуют более короткие интервалы без признаков заболевания. Обинутузумаб, новое моноклональное антитело к CD20 типа II, было одобрено в комбинации с хлорамбуцилом для лечения ранее не леченного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) и в комбинации с бендамустином с последующим применением только обинутузумаба для ФЛ, у которых не было ответа на лечение или у которого прогрессировали во время или после лечения ритуксимабом или режимом, содержащим ритуксимаб, или рецидивировали после такого лечения. Кроме того, венетоклакс, низкомолекулярный ингибитор Bcl-2, продемонстрировал активность монотерапии при рецидивирующей/рефрактерной (Р/Р) ХЛЛ и других В-клеточных лимфомах, включая Р/Р ФЛ. Доклинические данные свидетельствуют о синергизме двух препаратов in vitro, а также в различных моделях лимфомы in vivo. Основываясь на клинической активности одного препарата и доклинических данных комбинации обоих препаратов и стремясь разработать новую комбинированную схему без химиотерапии, в этом исследовании планируется оценить комбинацию обинутузумаба и венетоклакса у ранее не леченных пациентов с ФЛ, нуждающихся в системной терапии. . Это исследование фазы I предоставит информацию о безопасности и переносимости вместе с доказательствами предварительной противоопухолевой активности. Комбинированное лечение состоит из 6 циклов по 28 дней каждый. За комбинированной терапией следует 2-летняя поддерживающая терапия обинутузумабом. Дозировка обинутузумаба соответствует одобрению Swissmedic во Флориде. Венетоклакс будет вводиться в различных дозах в соответствии с дизайном исследования.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фолликулярная лимфома представляет собой индолентную, но неизлечимую лимфому, характеризующуюся рецидивирующе-ремиттирующим течением с первоначальным ответом на стандартную терапию, за которым неизменно следуют более короткие периоды без признаков заболевания. В последние годы были достигнуты значительные улучшения в лечении, главным образом благодаря внедрению в стандартную терапию моноклонального антитела к CD20 ритуксимаба. К сожалению, у большинства пациентов неизменно возникают рецидивы и требуется дополнительное лечение. Поэтому необходимы новые методы лечения для дальнейшего улучшения результатов лечения.

Недавние успехи в доклинических исследованиях и улучшение знаний о молекулярной биологии лимфом позволили разработать большое количество новых терапевтических соединений, которые ингибируют компоненты измененных сигнальных путей, которые управляют генезом лимфом и их прогрессированием. Кроме того, усовершенствования в технологии моноклональных антител позволили разработать новые и активные моноклональные антитела, которые распознают различные антигены на поверхности клеток лимфомы.

Обинутузумаб, моноклональное антитело к CD20 типа II, прошел клинические испытания как в качестве монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией или таргетными агентами, показывая значительную клиническую активность у пациентов с ХЛЛ и ФЛ, которые были рефрактерны к ритуксимабу.

Кроме того, венетоклакс, низкомолекулярный ингибитор Bcl-2, недавно прошел клинические испытания, демонстрируя хороший профиль безопасности и признаки активности монотерапии при ХЛЛ и других В-клеточных лимфомах, включая пациентов с рецидивирующей/рефрактерной ФЛ. Представляет интерес дальнейшее исследование венетоклакса при ФЛ, учитывая, что патогенез этой лимфомы зависит от хромосомной транслокации t(14;18)(q32;q21), которая присутствует почти во всех случаях и приводит к конститутивной гиперэкспрессии гена BCL2. , позволяя В-клеткам отменить программу апоптоза зародышевого центра по умолчанию.

Комбинация этих двух соединений интересна, учитывая их активность в качестве единственного агента, наблюдаемую при ФЛ. Доклинические исследования продемонстрировали синергизм как in vitro, так и in vivo в моделях различных лимфом, и в настоящее время два соединения изучаются в комбинированных исследованиях при ХЛЛ и в режиме химиотерапии CHOP при неходжкинских лимфомах.

Основываясь на активности двух соединений в качестве монотерапии и стремясь разработать новый комбинированный режим без химиотерапии, это исследование SAKK планирует оценить комбинацию обинутузумаба и венетоклакса у ранее не леченных пациентов с ФЛ, нуждающихся в системной терапии. Имеются данные о применении венетоклакса в комбинации с ритуксимабом и бендамустином у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфомой (НХЛ). Значимого сигнала безопасности не наблюдалось.

Комбинация обинутузумаба и венетоклакса при показаниях к ХЛЛ в настоящее время исследуется в рамках исследования I фазы по подбору дозы (NCT01685892). В продолжающемся в настоящее время исследовании CLL 14 комбинация обинутузумаба плюс венетоклакс случайным образом сравнивается с обинутузумабом плюс хлорамбуцил в рамках проспективного исследования фазы III. Тем не менее, насколько нам известно, предлагаемое исследование является одним из первых исследований в мире, посвященных комбинированному лечению обинутузумабом и венетоклаксом при ФЛ в качестве терапии первой линии. Учитывая необходимость дальнейшего улучшения безхимиотерапевтических подходов в лечении первой линии пациентов с ФЛ, нуждающихся в системной терапии, эта комбинация может предоставить возможность для активного и хорошо переносимого режима, который не вызывает краткосрочной и долгосрочной токсичности химиотерапия.

Это исследование фазы I предоставит информацию о безопасности и переносимости, а также доказательства предварительной противоопухолевой активности обинутузумаба в комбинации с венетоклаксом в первой линии лечения ФЛ.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

25

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Швейцария
      • Basel, Швейцария, 4031
        • Universitaetsspital Basel
      • Bellinzona, Швейцария, 6500
        • Istituto oncologico della Svizzera italiana
      • Bern, Швейцария, CH-3010
        • Inselspital, Bern
      • Chur, Швейцария, 7000
        • Kantonsspital Graubunden
      • Geneva, Швейцария, CH-1211
        • Hôpital Cantonal Universitaire de Genève
      • St. Gallen, Швейцария, CH-9007
        • Kantonsspital - St. Gallen

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 14 лет до 76 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Письменное информированное согласие в соответствии с правилами ICH/GCP перед регистрацией.
  • Гистологический диагноз ФЛ CD20+; 1, 2, 3а класс; стадия III+IV; стадия II не подходит для лучевой терапии; все ФЛИПИ
  • Нуждается в первой системной терапии
  • По крайней мере, одно двумерное измеримое узловое поражение с наибольшим диаметром (LDi) ˃15 мм или измеримое экстраузловое поражение с LDi ˃10 мм при КТ, ПЭТ/КТ (предпочтительно) или МРТ, согласно Cheson et al. 2014
  • Биопсия костного мозга в течение 6 мес.
  • Возраст18-80 лет
  • Статус производительности ВОЗ 0-2
  • Адекватная функция костного мозга
  • Адекватная функция печени
  • Адекватная функция почек
  • Женщины детородного возраста имеют отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (бета-хорионический гонадотропин человека [β-ХГЧ]) в течение 3 дней до включения в исследование.

Критерий исключения:

  • ФЛ I стадия
  • Трансформация в ДВККЛ высокой степени до начала терапии
  • ФЛ 3 б
  • Индолентная лимфома, кроме FL
  • Известная первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС)
  • Известное поражение ЦНС или лептоменингеальное поражение
  • Предшествующая системная терапия ФЛ
  • История других злокачественных новообразований, которые могли повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов
  • Параллельное лечение другими экспериментальными препаратами или другой противоопухолевой терапией в рамках клинических испытаний в течение 30 дней до регистрации.
  • Лечение живыми вирусными вакцинами в течение 28 дней до регистрации
  • Пациенты, регулярно принимающие кортикостероиды в течение последних 30 дней, за исключением случаев, когда им назначают дозу, эквивалентную преднизолону ≤ 15 мг/сут, по показаниям, отличным от лимфомы или симптомов, связанных с лимфомой.
  • Женщины, кормящие грудью
  • Тяжелые или неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания (застойная сердечная недостаточность NYHA III или IV), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в анамнезе в течение последних шести месяцев, серьезные аритмии, требующие медикаментозного лечения (за исключением мерцательной аритмии или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии), неконтролируемая артериальная гипертензия (устойчивая систолическая артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое > 100 мм рт. ст., несмотря на антигипертензивную терапию)
  • История нарушения мозгового кровообращения или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до постановки на учет

  • Известная история

    • вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
    • активный/хронический гепатит С
    • активная/хроническая инфекция вируса гепатита В (HBsAg+ и/или HBcAb+)
    • или любая активная системная инфекция, требующая внутривенного (в/в) противомикробного лечения.

В исследование могут быть включены пациенты с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, но следует соблюдать осторожность и перед включением в исследование проконсультироваться со специалистом по инфекционным заболеваниям.

  • Требуется антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К (например, фенпрокумон, варфарин)

  • Параметры коагуляции

    • МНО ˃1,5x ВГН
    • ПВ или АЧТВ/аЧТВ ˃1,5x ВГН
  • Требуется лечение сильными ингибиторами CYP3A (такими как флуконазол, кетоконазол и кларитромицин) и сильными индукторами CYP3A (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный) за 7 дней до регистрации
  • Любые сопутствующие препараты, противопоказанные для использования с исследуемыми препаратами в соответствии с утвержденной информацией о продукте (если применимо) или самой последней IB (если информация об утвержденном продукте недоступна)
  • Известная гиперчувствительность к пробным препаратам или к любому компоненту пробных препаратов.
  • Тяжелые аллергические или анафилактические реакции на гуманизированные или мышиные моноклональные антитела в анамнезе. Известная чувствительность или аллергия на мышиные продукты
  • Любое другое серьезное основное медицинское, психиатрическое, психологическое, семейное или географическое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать запланированной стадии, лечению, повлиять на соблюдение пациентом режима лечения или подвергнуть пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.
  • Психическое расстройство, препятствующее пониманию информации по темам, связанным с исследованием, и информированному согласию

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Часть А – увеличение дозы и часть Б – увеличение дозы

Часть A: повышение дозы:

Комбинированная терапия N= 4-18 пациентов Цикл 1-6 (1 цикл = 28 дней) Обинутузумаб: 1000 мг в/в. настой; d1, 8, 15 C1 и d1 C2-6 Венетоклакс: перорально. один раз в день в зависимости от уровня дозы (DL)

Часть B - увеличение дозы:

Комбинированная терапия N= до 25 пациентов Цикл 1-6 (1 цикл = 28 дней) Обинутузумаб: 1000 мг в/в. инфузия d1, 8, 15 C1 и d1 C2-6 Венетоклакс: перорально один раз в сутки по МПД

Часть А и часть В сопровождаются (в случае отсутствия БП) поддерживающей терапией обинутузумабом в течение 2 лет.
Лекарство: Обинутузумаб
Обинутузумаб: 1000 мг в/в. настой; d1, 8, 15 С1 и d1 С2-6
Другие имена:
  • Газива
  • GA101
  • Газиваро
Лекарство: Венетоклакс
п.о. один раз в день в зависимости от уровня дозы (DL) или MTD
Другие имена:
  • Венклекста
  • АБТ-199
  • ГДК-0199

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Дозолимитирующая токсичность (DLT) во время первого цикла
Временное ограничение: 28 день первого цикла
Первичной конечной точкой является частота DLT, которые имеют значение для определения максимально переносимой дозы (MTD) на этапе повышения дозы в исследовании.
28 день первого цикла

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Временное ограничение
Нежелательные явления (НЯ)
Временное ограничение: через 6 месяцев (комбинированная терапия) и через 2 года (поддерживающая терапия)
через 6 месяцев (комбинированная терапия) и через 2 года (поддерживающая терапия)
Показатели лабораторной безопасности
Временное ограничение: через 6 месяцев (комбинированная терапия) и через 2 года (поддерживающая терапия)
через 6 месяцев (комбинированная терапия) и через 2 года (поддерживающая терапия)
Полный ответ (CR)
Временное ограничение: в 6 месяцев и 30 месяцев
в 6 месяцев и 30 месяцев
Общий ответ (ОШ) основан на наилучшем ответе, наблюдаемом во время комбинированной терапии.
Временное ограничение: через 6 месяцев на основе наилучшего ответа, наблюдаемого при комбинированной терапии, через 30 месяцев и на основе наилучшего ответа, наблюдаемого на протяжении всей терапии (комбинированная и поддерживающая)
через 6 месяцев на основе наилучшего ответа, наблюдаемого при комбинированной терапии, через 30 месяцев и на основе наилучшего ответа, наблюдаемого на протяжении всей терапии (комбинированная и поддерживающая)
Продолжительность ответа
Временное ограничение: в 2,5 года
в 2,5 года
Выживаемость без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: в 12 месяцев, в 30 месяцев
в 12 месяцев, в 30 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Swiss Group for Clinical Cancer Research

Следователи

  • Учебный стул: Anastasios Stathis, MD, IOSI -Ospedale San Giovanni, Bellinzona

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

15 февраля 2017 г.

Первичное завершение (Действительный)

28 апреля 2020 г.

Завершение исследования (Действительный)

4 мая 2022 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

19 августа 2016 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

19 августа 2016 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

24 августа 2016 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

10 июня 2022 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

9 июня 2022 г.

Последняя проверка

1 июня 2022 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • SAKK 35/15
  • 2017-001175-23 (Номер EudraCT)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Нет

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться