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Obinutuzumab in Kombination mit Venetoclax bei zuvor unbehandelten Patienten mit follikulärem Lymphom

9. Juni 2022 aktualisiert von: Swiss Group for Clinical Cancer Research

Eine Phase-I-Studie mit Obinutuzumab in Kombination mit Venetoclax bei zuvor unbehandelten Patienten mit follikulärem Lymphom

Das follikuläre Lymphom (FL) ist ein indolentes, aber unheilbares Lymphom, das durch anfängliches Ansprechen auf Standardtherapien gekennzeichnet ist, denen ausnahmslos kürzere krankheitsfreie Intervalle folgen. Obinutuzumab, ein neuartiger monoklonaler Anti-CD20-Antikörper vom Typ II, wurde in Kombination mit Chlorambucil zur Behandlung von zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und in Kombination mit Bendamustin, gefolgt von Obinutuzumab allein, für FL zugelassen, die nicht darauf ansprachen oder die während oder nach der Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-haltigen Regime fortschreiten oder nach einer solchen Behandlung einen Rückfall erleiden. Darüber hinaus zeigte Venetoclax, ein kleinmolekularer Bcl-2-Hemmer, Aktivität als Einzelwirkstoff bei rezidivierter/refraktärer (R/R) CLL und anderen B-Zell-Lymphomen, einschließlich R/R FL. Präklinische Beweise deuten auf einen Synergismus der beiden Medikamente in vitro sowie in verschiedenen Lymphom-in-vivo-Modellen hin. Basierend auf der klinischen Aktivität des Einzelwirkstoffs und den präklinischen Daten der Kombination beider Medikamente und mit dem Ziel, ein neues Chemotherapie-freies Kombinationsschema zu entwickeln, plant diese Studie die Bewertung der Kombination von Obinutuzumab und Venetoclax bei zuvor unbehandelten FL-Patienten, die eine systemische Therapie benötigen . Diese Phase-I-Studie wird Informationen zur Sicherheit und Verträglichkeit zusammen mit dem Nachweis einer vorläufigen Antitumoraktivität liefern. Die Kombinationsbehandlung besteht aus 6 Zyklen zu je 28 Tagen. Auf die Kombinationstherapie folgt eine 2-jährige Erhaltungstherapie mit Obinutuzumab. Die Dosierung von Obinutuzumab entspricht der Swissmedic-Zulassung in FL. Venetoclax wird je nach Studiendesign in unterschiedlichen Dosierungen verabreicht.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das follikuläre Lymphom ist ein indolentes, aber unheilbares Lymphom, das durch einen schubförmig remittierenden Verlauf mit anfänglichem Ansprechen auf Standardtherapien gekennzeichnet ist, dem ausnahmslos kürzere krankheitsfreie Intervalle folgen. In den letzten Jahren wurden signifikante Behandlungsverbesserungen erzielt, hauptsächlich aufgrund der Einführung des monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers Rituximab in Standardtherapien. Leider erleiden die meisten Patienten ausnahmslos einen Rückfall und benötigen eine zusätzliche Behandlung. Daher sind neue Therapien erforderlich, um die Behandlungsergebnisse weiter zu verbessern.

Jüngste Fortschritte in der präklinischen Forschung und die verbesserten Kenntnisse der Molekularbiologie von Lymphomen haben die Entwicklung einer großen Anzahl neuer therapeutischer Verbindungen ermöglicht, die Komponenten veränderter Signalwege hemmen, die die Entstehung von Lymphomen und deren Fortschreiten vorantreiben. Darüber hinaus haben Verbesserungen in der Technologie monoklonaler Antikörper die Entwicklung neuer und aktiver monoklonaler Antikörper ermöglicht, die verschiedene Antigene auf der Oberfläche von Lymphomzellen erkennen.

Obinutuzumab, ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper vom Typ II, wurde sowohl als Einzelwirkstoff als auch in Kombination mit einer Chemotherapie oder zielgerichteten Wirkstoffen klinisch getestet und zeigte eine signifikante klinische Aktivität bei CLL- und FL-Patienten, die gegenüber Rituximab refraktär waren.

Darüber hinaus ist Venetoclax, ein niedermolekularer Bcl-2-Hemmer, kürzlich in klinische Studien vorgerückt und zeigt ein gutes Sicherheitsprofil und Anzeichen einer Einzelwirkstoffaktivität bei CLL und anderen B-Zell-Lymphomen, einschließlich Patienten mit rezidiviertem/refraktärem FL. Es besteht Interesse, Venetoclax bei FL weiter zu untersuchen, da die Pathogenese dieses Lymphoms auf der chromosomalen Translokation t(14;18)(q32;q21) beruht, die in fast allen Fällen vorhanden ist und zu einer konstitutiven Überexpression des BCL2-Gens führt , wodurch B-Zellen das apoptotische Standardprogramm des Keimzentrums aufheben können.

Die Kombination dieser beiden Verbindungen ist angesichts ihrer bei FL beobachteten Einzelwirkstoffaktivität interessant. Präklinische Studien haben einen Synergismus sowohl in In-vitro- als auch In-vivo-Modellen bei verschiedenen Lymphomen gezeigt, und die beiden Verbindungen werden derzeit in Kombinationsstudien bei CLL und mit dem CHOP-Chemotherapieschema bei Non-Hodgkin-Lymphomen untersucht.

Basierend auf der Einzelwirkstoffaktivität der beiden Verbindungen und mit dem Ziel, ein neues Chemotherapie-freies Kombinationsregime zu entwickeln, plant diese SAKK-Studie die Bewertung der Kombination von Obinutuzumab und Venetoclax bei zuvor unbehandelten FL-Patienten, die eine systemische Therapie benötigen. Es liegen Daten mit Venetoclax in Kombination mit Rituximab und Bendamustin bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) vor. Es wurde kein signifikantes Sicherheitssignal beobachtet.

In der Indikation CLL wird die Kombination von Obinutuzumab und Venetoclax derzeit in einer Dosisfindungsstudie der Phase I untersucht (NCT01685892). In der derzeit laufenden CLL-14-Studie wird die Kombination Obinutuzumab plus Venetoclax im Rahmen einer prospektiven Phase-III-Studie randomisiert mit Obinutuzumab plus Chlorambucil verglichen. Dennoch ist die vorgeschlagene Studie nach unserem besten Wissen eine der ersten Studien weltweit, die die Kombinationsbehandlung von Obinutuzumab mit Venetoclax bei FL als Erstlinienbehandlung untersucht. Angesichts der Notwendigkeit, chemotherapiefreie Ansätze in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit FL, die eine systemische Therapie benötigen, weiter zu verbessern, kann diese Kombination eine Möglichkeit für ein aktives und gut verträgliches Regime bieten, das nicht die kurz- und langfristigen Toxizitäten von aufweist Chemotherapie.

Diese Phase-I-Studie wird Informationen zur Sicherheit und Verträglichkeit zusammen mit dem Nachweis einer vorläufigen Antitumoraktivität von Obinutuzumab in Kombination mit Venetoclax in der Erstlinienbehandlung von FL liefern.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

25

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Schweiz
      • Basel, Schweiz, 4031
        • Universitaetsspital Basel
      • Bellinzona, Schweiz, 6500
        • Istituto oncologico della Svizzera italiana
      • Bern, Schweiz, CH-3010
        • Inselspital, Bern
      • Chur, Schweiz, 7000
        • Kantonsspital Graubunden
      • Geneva, Schweiz, CH-1211
        • Hôpital Cantonal Universitaire de Genève
      • St. Gallen, Schweiz, CH-9007
        • Kantonsspital - St. Gallen

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

14 Jahre bis 76 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Schriftliche Einverständniserklärung gemäß ICH/GCP-Vorschriften vor der Registrierung.
  • Histologische Diagnose von FL CD20+; Klasse 1, 2, 3a; Stadium III+IV; Stadium II nicht für Strahlentherapie geeignet; alles FLIPI
  • Benötigt erste systemische Therapie
  • Mindestens eine zweidimensional messbare nodale Läsion mit einem längsten Durchmesser (LDi) ˃15 mm oder eine messbare extranodale Läsion mit einem LDi ˃ 10 mm in CT, PET/CT-Scan (bevorzugt) oder MRT, gemäß Cheson et al. 2014
  • Knochenmarkbiopsie innerhalb von 6 Monaten.
  • Alter18-80 Jahre
  • WHO-Leistungsstatus 0-2
  • Ausreichende Knochenmarkfunktion
  • Ausreichende Leberfunktion
  • Ausreichende Nierenfunktion
  • Frauen im gebärfähigen Alter haben innerhalb von 3 Tagen vor Aufnahme in die Studie einen negativen Schwangerschaftstest im Serum (beta-humanes Choriongonadotropin [β-hCG]).

Ausschlusskriterien:

  • FL Stufe I
  • Umwandlung in hochgradiges DLBCL vor der Therapie
  • FL-Klasse 3 b
  • Anderes indolentes Lymphom als FL
  • Bekanntes primäres Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS).
  • Bekannte ZNS- oder leptomeningeale Beteiligung
  • Frühere systemische FL-Therapien
  • Vorgeschichte einer anderen Malignität, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte
  • Gleichzeitige Behandlung mit anderen experimentellen Arzneimitteln oder einer anderen Krebstherapie in einer klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.
  • Behandlung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung
  • Patienten, die während der letzten 30 Tage regelmäßig Kortikosteroide eingenommen haben, es sei denn, sie wurden aus anderen Indikationen als Lymphom oder lymphombedingten Symptomen in einer Dosis verabreicht, die Prednison von ≤ 15 mg/Tag entspricht
  • Frauen, die stillen
  • Schwere oder unkontrollierte kardiovaskuläre Erkrankung (kongestive Herzinsuffizienz NYHA III oder IV), instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten sechs Monate, schwerwiegende Arrhythmien, die eine Medikation erfordern (mit Ausnahme von Vorhofflimmern oder paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie), unkontrollierter Bluthochdruck (anhaltende systolische Blutdruck > 150 mm Hg und/oder diastolisch > 100 mm Hg trotz antihypertensiver Therapie)
  • Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung

  • Bekannte Geschichte von

    • Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)
    • aktive/chronische Hepatitis C
    • aktive/chronische Hepatitis-B-Virusinfektion (HBsAg+ und/oder HBcAb+)
    • oder jede aktive systemische Infektion, die eine intravenöse (iv) antimikrobielle Behandlung erfordert.

Patienten mit wiederkehrenden oder chronischen Infektionen in der Vorgeschichte können in die Studie aufgenommen werden, es ist jedoch Vorsicht geboten und vor der Aufnahme in die Studie sollte ein Experte für Infektionskrankheiten konsultiert werden.

  • Erfordert Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten (z. Phenprocoumon, Warfarin)

  • Gerinnungsparameter

    • INR ˃1,5x ULN
    • PT oder PTT/aPTT ˃1,5x ULN
  • Erfordert eine Behandlung mit starken CYP3A-Inhibitoren (wie Fluconazol, Ketoconazol und Clarithromycin) und starken CYP3A-Induktoren (wie Rifampin, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut) 7 Tage vor der Registrierung
  • Alle Begleitmedikamente, die gemäß den zugelassenen Produktinformationen (falls zutreffend) oder der neuesten IB (falls keine zugelassenen Produktinformationen verfügbar sind) für die Verwendung mit den Studienmedikamenten kontraindiziert sind
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder einen Bestandteil der Studienmedikamente
  • Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humanisierte oder murine monoklonale Antikörper. Bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen murine Produkte
  • Jede andere schwerwiegende zugrunde liegende medizinische, psychiatrische, psychologische, familiäre oder geografische Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes das geplante Staging, die Behandlung beeinträchtigen, die Patienten-Compliance beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko durch behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen kann.
  • Psychiatrische Störung, die das Verständnis von Informationen zu studienbezogenen Themen verhindert, Einwilligung nach Aufklärung

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Teil A – Dosiseskalation und Teil B – Dosiserweiterung

Teil A: Dosiseskalation:

Kombinationstherapie N= 4-18 Pkt. Zyklus 1-6 (1 Zyklus = 28 Tage) Obinutuzumab: 1000 mg, i.v. Infusion; d1, 8, 15 C1 und d1 C2-6 Venetoclax: p.o. einmal täglich je nach Dosisstufe (DL)

Teil B - Dosiserweiterung:

Kombinationstherapie N= bis zu 25 Pkt. Zyklus 1-6 (1 Zyklus = 28 Tage) Obinutuzumab: 1000 mg, i.v. Infusion d1, 8, 15 C1 und d1 C2-6 Venetoclax: p.o. einmal täglich gemäß MTD

Auf Teil A und Teil B folgt (falls kein PD vorliegt) eine Obinutuzumab-Erhaltungstherapie für 2 Jahre
Arzneimittel: Obinutuzumab
Obinutuzumab: 1000 mg i.v. Infusion; d1, 8, 15 C1 und d1 C2-6
Andere Namen:
  • Gazywa
  • GA101
  • Gazyvaro
Arzneimittel: Venetoclax
p.o. einmal täglich je nach Dosisstufe (DL) oder MTD
Andere Namen:
  • Venclexta
  • ABT-199
  • GDC-0199

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Dosislimitierende Toxizitäten (DLT) während des ersten Zyklus
Zeitfenster: Tag 28 des ersten Zyklus
Der primäre Endpunkt ist die Häufigkeit von DLTs, die für die Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) in der Dosiseskalationsphase der Studie relevant sind.
Tag 28 des ersten Zyklus

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Unerwünschte Ereignisse (UEs)
Zeitfenster: nach 6 Monaten (Kombinationstherapie) und nach 2 Jahren (Erhaltungstherapie)
nach 6 Monaten (Kombinationstherapie) und nach 2 Jahren (Erhaltungstherapie)
Laborsicherheitsvariablen
Zeitfenster: nach 6 Monaten (Kombinationstherapie) und nach 2 Jahren (Erhaltungstherapie)
nach 6 Monaten (Kombinationstherapie) und nach 2 Jahren (Erhaltungstherapie)
Vollständiges Ansprechen (CR)
Zeitfenster: bei 6 Monaten und 30 Monaten
bei 6 Monaten und 30 Monaten
Gesamtansprechen (OR) basierend auf dem besten Ansprechen, das während der Kombinationstherapie beobachtet wurde.
Zeitfenster: nach 6 Monaten, basierend auf dem besten während der Kombinationstherapie beobachteten Ansprechen, nach 30 Monaten und basierend auf dem besten während der gesamten Therapie (Kombinations- und Erhaltungstherapie) beobachteten Ansprechen
nach 6 Monaten, basierend auf dem besten während der Kombinationstherapie beobachteten Ansprechen, nach 30 Monaten und basierend auf dem besten während der gesamten Therapie (Kombinations- und Erhaltungstherapie) beobachteten Ansprechen
Reaktionsdauer
Zeitfenster: mit 2,5 jahren
mit 2,5 jahren
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: mit 12 Monaten, mit 30 Monaten
mit 12 Monaten, mit 30 Monaten

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Swiss Group for Clinical Cancer Research

Ermittler

  • Studienstuhl: Anastasios Stathis, MD, IOSI -Ospedale San Giovanni, Bellinzona

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

15. Februar 2017

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

28. April 2020

Studienabschluss (Tatsächlich)

4. Mai 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

19. August 2016

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

19. August 2016

Zuerst gepostet (Schätzen)

24. August 2016

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. Juni 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

9. Juni 2022

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • SAKK 35/15
  • 2017-001175-23 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

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