Obinutuzumab en combinación con venetoclax en pacientes con linfoma folicular no tratados previamente
Un ensayo de fase I de obinutuzumab en combinación con venetoclax en pacientes con linfoma folicular no tratados previamente
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El linfoma folicular es un linfoma indolente pero incurable que se caracteriza por un curso recurrente-remitente con respuestas iniciales a las terapias estándar, seguido invariablemente por intervalos libres de enfermedad más cortos. En los últimos años, se han logrado mejoras significativas en el tratamiento, principalmente debido a la introducción del anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab en las terapias estándar. Desafortunadamente, la mayoría de los pacientes invariablemente recaen y requieren tratamiento adicional. Por lo tanto, se necesitan nuevas terapias para mejorar aún más los resultados del tratamiento.
Los avances recientes en la investigación preclínica y la mejora del conocimiento de la biología molecular de los linfomas han permitido el desarrollo de un gran número de nuevos compuestos terapéuticos que inhiben los componentes de las vías de señalización alteradas que impulsan la génesis de los linfomas y su progresión. Además, las mejoras en la tecnología de anticuerpos monoclonales han permitido el desarrollo de anticuerpos monoclonales nuevos y activos que reconocen diferentes antígenos en la superficie de las células de linfoma.
Obinutuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 de tipo II, se probó clínicamente tanto como agente único como en combinación con quimioterapia o agentes dirigidos, mostrando una actividad clínica significativa en pacientes con LLC y FL que eran refractarios a rituximab.
Además, venetoclax, un inhibidor de Bcl-2 de molécula pequeña, ha avanzado recientemente en ensayos clínicos, mostrando un buen perfil de seguridad y signos de actividad de agente único en CLL y otros linfomas de células B, incluidos pacientes con LF recidivante/refractario. Hay interés en investigar más a fondo el venetoclax en el LF, dado que la patogenia de este linfoma se basa en la translocación cromosómica t(14;18)(q32;q21), que está presente en casi todos los casos y da como resultado una sobreexpresión constitutiva del gen BCL2 , lo que permite que las células B anulen el programa apoptótico del centro germinal predeterminado.
La combinación de estos dos compuestos es interesante dada su actividad de agente único observada en FL. Los estudios preclínicos han demostrado un sinergismo tanto en modelos in vitro como in vivo en diferentes linfomas y los dos compuestos se investigan actualmente en estudios de combinación en CLL y con el régimen de quimioterapia CHOP en linfomas no Hodgkin.
Basado en la actividad de agente único de los dos compuestos y con el objetivo de desarrollar un nuevo régimen combinado sin quimioterapia, este ensayo SAKK planea evaluar la combinación de obinutuzumab y venetoclax en pacientes con LF no tratados previamente que necesitan terapia sistémica. Hay datos con venetoclax en combinación con rituximab y bendamustina en pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) en recaída o refractarios. No se ha observado ninguna señal de seguridad significativa.
En la indicación LLC, la combinación de obinutuzumab y venetoclax se investiga actualmente en un ensayo de búsqueda de dosis de fase I (NCT01685892). En el ensayo CLL 14 actualmente en curso, la combinación de obinutuzumab más venetoclax se compara aleatoriamente con obinutuzumab más clorambucilo dentro de un estudio prospectivo de fase III. Sin embargo, hasta donde sabemos, el ensayo propuesto es uno de los primeros en todo el mundo que investiga el tratamiento combinado de obinutuzumab con venetoclax en LF como tratamiento de primera línea. Dada la necesidad de mejorar aún más los enfoques sin quimioterapia en el tratamiento de primera línea de pacientes con LF que necesitan terapia sistémica, esta combinación puede brindar una oportunidad para un régimen activo y bien tolerado que no presente las toxicidades a corto y largo plazo de quimioterapia.
Este estudio de fase I proporcionará información sobre la seguridad y tolerabilidad junto con evidencia de actividad antitumoral preliminar de obinutuzumab en combinación con venetoclax en el tratamiento de primera línea de FL.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Basel, Suiza, 4031
- Universitaetsspital Basel
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Bellinzona, Suiza, 6500
- Istituto Oncologico della Svizzera Italiana
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Bern, Suiza, CH-3010
- Inselspital, Bern
-
Chur, Suiza, 7000
- Kantonsspital Graubünden
-
Geneva, Suiza, CH-1211
- Hôpital Cantonal Universitaire de Genève
-
St. Gallen, Suiza, CH-9007
- Kantonsspital - St. Gallen
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las normas ICH/GCP antes del registro.
- Diagnóstico histológico de FL CD20+; grado 1, 2, 3a; estadio III+IV; estadio II no apto para radioterapia; todo FLIPI
- Necesidad de primera terapia sistémica
- Al menos una lesión ganglionar medible bidimensionalmente con un diámetro más largo (LDi) ˃15 mm o una lesión extraganglionar medible con un LDi ˃ 10 mm en CT, PET/CT scan (preferible) o MRI, según Cheson et al. 2014
- Biopsia de médula ósea dentro de los 6 meses.
- Edad18-80 años
- Estado funcional de la OMS 0-2
- Función adecuada de la médula ósea
- Función hepática adecuada
- Función renal adecuada
- Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo en suero (gonadotropina coriónica humana beta [β-hCG]) negativa dentro de los 3 días anteriores a la inclusión en el ensayo.
Criterio de exclusión:
- FL etapa I
- Transformación a DLBCL de alto grado antes de la terapia
- FL grado 3b
- Linfoma indolente distinto de FL
- Linfoma primario conocido del sistema nervioso central (SNC)
- Compromiso conocido del SNC o leptomeníngeo
- Terapias previas de LF sistémico
- Antecedentes de otras neoplasias malignas que pudieran afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados
- Tratamiento concurrente con otros medicamentos experimentales u otra terapia contra el cáncer en un ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores al registro.
- Tratamiento con vacunas de virus vivos dentro de los 28 días anteriores al registro
- Pacientes que toman corticosteroides regularmente durante los últimos 30 días, a menos que se administren a una dosis equivalente a prednisona ≤ 15 mg/día para indicaciones distintas al linfoma o síntomas relacionados con el linfoma
- Mujeres que están amamantando
- Enfermedad cardiovascular grave o no controlada (insuficiencia cardíaca congestiva NYHA III o IV), angina de pecho inestable, antecedentes de infarto de miocardio en los últimos seis meses, arritmias graves que requieren medicación (con excepción de fibrilación auricular o taquicardia supraventricular paroxística), hipertensión no controlada (sistólica sostenida). presión arterial > 150 mm Hg y/o diastólica > 100 mm Hg a pesar de la terapia antihipertensiva)
- Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores al registro
historia conocida de
- virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
- Hepatitis C activa/crónica
- Infección activa/crónica por el virus de la hepatitis B (HBsAg+ y/o HBcAb+)
- o cualquier infección sistémica activa que requiera tratamiento antimicrobiano intravenoso (iv).
Los pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas pueden incluirse en el estudio, pero se debe tener precaución y se debe consultar a un experto en enfermedades infecciosas antes de inscribirse en el ensayo.
- Requiere anticoagulación con antagonistas de la vitamina K (p. fenprocumona, warfarina)
Parámetros de coagulación
- INR ˃1.5x LSN
- PT o PTT/aPTT ˃1,5x LSN
- Requiere tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A (como fluconazol, ketoconazol y claritromicina) e inductores potentes de CYP3A (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, hierba de San Juan) 7 días antes del registro
- Cualquier medicamento concomitante contraindicado para su uso con los medicamentos del ensayo de acuerdo con la información del producto aprobado (si corresponde) o el IB más reciente (si la información del producto aprobado no está disponible)
- Hipersensibilidad conocida a los fármacos del ensayo o a cualquier componente de los fármacos del ensayo
- Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanizados o murinos. Sensibilidad conocida o alergia a los productos murinos
- Cualquier otra afección médica, psiquiátrica, psicológica, familiar o geográfica subyacente grave que, a juicio del investigador, pueda interferir con la estadificación planificada, el tratamiento, afectar el cumplimiento del paciente o poner al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
- Trastorno psiquiátrico que impide comprender la información de temas relacionados con el ensayo, dar consentimiento informado
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Parte A - escalada de dosis y parte B - expansión de dosis
Parte A: escalada de dosis: Terapia combinada N= 4-18 pts Ciclo 1-6 (1 ciclo = 28 días) Obinutuzumab: 1000 mg, i.v. infusión; d1, 8, 15 C1 y d1 C2-6 Venetoclax: p.o. una vez al día según el nivel de dosis (DL) Parte B - expansión de dosis: Terapia combinada N= hasta 25 pts Ciclo 1-6 (1 ciclo = 28 días) Obinutuzumab: 1000 mg, i.v. infusión d1, 8, 15 C1 y d1 C2-6 Venetoclax: p.o. una vez al día según MTD La parte A y la parte B van seguidas (en caso de que no haya EP) de una terapia de mantenimiento con obinutuzumab durante 2 años |
Obinutuzumab: 1000 mg, i.v.
infusión; d1, 8, 15 C1 y d1 C2-6
Otros nombres:
correos. una vez al día según el nivel de dosis (DL) o MTD
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Toxicidades limitantes de dosis (DLT) durante el primer ciclo
Periodo de tiempo: Día 28 del primer ciclo
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El criterio principal de valoración es la frecuencia de DLT que son relevantes para la determinación de la dosis máxima tolerada (MTD) en la fase de escalada de dosis del ensayo.
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Día 28 del primer ciclo
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Eventos adversos (EA)
Periodo de tiempo: a los 6 meses (terapia combinada) y a los 2 años (terapia de mantenimiento)
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a los 6 meses (terapia combinada) y a los 2 años (terapia de mantenimiento)
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Variables de seguridad del laboratorio
Periodo de tiempo: a los 6 meses (terapia combinada) y a los 2 años (terapia de mantenimiento)
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a los 6 meses (terapia combinada) y a los 2 años (terapia de mantenimiento)
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Respuesta completa (CR)
Periodo de tiempo: a los 6 meses y a los 30 meses
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a los 6 meses y a los 30 meses
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Respuesta global (OR) basada en la mejor respuesta observada durante la terapia de combinación.
Periodo de tiempo: a los 6 meses, según la mejor respuesta observada durante el tratamiento combinado, a los 30 meses y según la mejor respuesta observada durante el tratamiento completo (combinación y mantenimiento)
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a los 6 meses, según la mejor respuesta observada durante el tratamiento combinado, a los 30 meses y según la mejor respuesta observada durante el tratamiento completo (combinación y mantenimiento)
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Duración de la respuesta
Periodo de tiempo: a los 2,5 años
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a los 2,5 años
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: a los 12 meses, a los 30 meses
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a los 12 meses, a los 30 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Anastasios Stathis, MD, IOSI -Ospedale San Giovanni, Bellinzona
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- SAKK 35/15
- 2017-001175-23 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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