Multicenter mislykket tarmforberedelse RCT (B-CLEANR)

FORMÅL

Formålet med dette multicenter randomiserede kliniske forsøg er at sammenligne to tarmforberedende regimer for patienter, som ikke klarer at rense deres tyktarm under deres indekskoloskopi. Selvom der allerede eksisterer mange kliniske forsøg, der undersøger den optimale tarmforberedelse til koloskopi generelt, er der overraskende ingen, der henvender sig til patienter, som tidligere har fejlet tarmforberedelse. Manglende opnåelse af tarmforberedelse er et resultat af komplekse faktorer, herunder underliggende tyktarmsdysmotilitet, følgesygdomme og samtidig medicinbrug og er sjældent et resultat af patientens manglende overholdelse.(1) I betragtning af hyppigheden af ​​utilstrækkelig tarmforberedelse, dens negative indvirkning på koloskopikvaliteten, den øgede risiko for en uønsket hændelse og behovet for at gentage proceduren, er der et vigtigt folkesundhedsbehov for at løse dette spørgsmål omgående.(1) Denne undersøgelse vil bruge mange af de samme metoder og efterforskere som en igangværende canadisk multicenterundersøgelse med titlen "The Bowel CLEANsing: a National initiative (B-CLEAN)", men i mindre skala for at besvare dette spørgsmål.

BAGGRUND

Tilstrækkelig tarmforberedelse er en forudsætning for koloskopi af høj kvalitet og er nødvendig for at maksimere visualisering af tyktarmsslimhinden.(1-4) Desværre er utilstrækkelig tarmforberedelse almindelig og rapporteret at forekomme i 4% til 17% af tilfældene.(5-12) Procedurer med dårlig forberedelse er mere tilbøjelige til at være ufuldstændige, have en bivirkning og er mindre tilbøjelige til at opdage polypper.(1, 9, 13) Gentagne koloskopier inden for et år har vist en fejlrate på 36 % for fremskredne adenomer hos disse patienter.(12) Cancer Care Ontario og andre provinsielle sundhedsmyndigheder erkender vigtigheden af ​​koloskopi af høj kvalitet, og sporer nu tilstrækkelighedsrater for tarmforberedelse.

I tilfælde af dårlig tarmforberedelse skal koloskopien gentages, hvorved patienter udsættes for et andet invasivt indgreb og tilføjer yderligere omkostninger til sundhedsvæsenet. Selvom sundhedsøkonomiske data vedrørende koloskopiudnyttelse i Canada er sparsomme, er et illustrativt eksempel fra USA muligt. Forudsat at der udføres 14,2 millioner screeningskoloskopier årligt i USA (14), hvoraf 5 % har utilstrækkelig tarmforberedelse (6, 8), skal i alt 710.000 koloskopier gentages til en pris af 763 millioner dollars, baseret på en pr. sagsomkostninger på $1.075.(15) Dette er sandsynligvis en undervurdering af de sande omkostninger på grund af udelukkelse af ikke-screenende koloskopier i beregningen og brugen af ​​et lavt estimat for koloskopiomkostninger baseret på det nationale koloskopiprogram for uforsikrede.(15)

Der er adskillige definitioner af utilstrækkelig tarmforberedelse, og udtrykkets mangel på specificitet bidrager til den varierede forekomst af utilstrækkelig tarmforberedelse rapporteret i litteraturen. Boston Bowel Preparation Scale (BBPS) er et brugervenligt valideret mål, der er baseret på tre tyktarmssegmentscores (højre, tværgående, venstre, hver scoret mellem 0 - 3) og summeres til en samlet score mellem 0 - 9.(16 , 17)(Bilag A) Tilstrækkelighed blev for nylig formelt defineret i et stort studie, der involverede 2.516 patienter, der gennemgår koloskopier på 36 centre som en total score ≥6 og/eller alle segmentscore ≥2.(18)

Det optimale tarmpræparat, der skal bruges til gentagen koloskopi hos patienter, der mislykkedes med den indledende forberedelse, er ukendt. Imidlertid anvendes ofte en kombination af et stimulerende middel, såsom bisacodyl, og et større volumen af ​​et elektrolyt- og væskebalanceret osmotisk afføringsmiddel, såsom PEG. I en nylig case-serie identificerede Ibanez et al.(19) 83 patienter med utilstrækkelig tarmforberedelse ved deres indekskoloskopi. 51 patienter gik med til en gentagen koloskopi ved hjælp af et 'intensivt' regime bestående af en fiberfattig diæt, bisacodyl og 3L splitdosis polyethylenglycol (PEG). Ved at bruge dette regime havde 90 % tilstrækkelig tarmforberedelse ved den anden koloskopi. Tarmpræparatet ved indekskoloskopi blev dog ikke givet på splitdosis-måde hos størstedelen af ​​patienterne, hvilket nu er standard i praksis på grund af overlegen udrensning, og manglen på en kontrolgruppe umuliggør en præcis vurdering af effektiviteten. (1) I en anden undersøgelse blev patienter med utilstrækkelig tarmforberedelse efter splitdosis PEG (4L) tilbudt en gentagen koloskopi samme dag efter indtagelse af yderligere 2L PEG eller en koloskopi 1 uge senere ved brug af en fiberfattig diæt, bisacodyl og 4L splitdosis PEG .(20) Der var ingen forskel i tilstrækkeligheden af ​​tarmforberedelse, selvom 20 % af tilfældene stadig var utilstrækkelige, og manglen på randomisering og blinding truer validiteten af ​​disse resultater.

Til dato eksisterer der ingen konsensus om den optimale tarmforberedelseskur til brug hos patienter med utilstrækkelig udrensning på grund af fraværet af kliniske forsøg. Da 4 % til 17 % af koloskopier har utilstrækkelig tarmforberedelse, er der et betydeligt folkesundhedsbehov for at løse dette problem.(5-12, 21-23) En yderst effektiv, men tolerabel tarmforberedelseskur er nødvendig for disse patienter for at sikre tilstrækkelig udrensning til deres næste procedure. Formålet med dette multicenter randomiserede kliniske forsøg vil være at sammenligne effektiviteten af ​​to regimer til at opnå tilstrækkelig tarmforberedelse efter at have undladt at rense ved indekskoloskopi.

PROJEKT BESKRIVELSE

3.1 Studiedesign, randomisering og blinding Dette multicenter randomiserede kliniske forsøg vil sammenligne to tarmforberedende regimer for patienter, der allerede har fejlet tarmforberedelse ved deres indekskoloskopi, defineret som utilstrækkelig visualisering til at påvise læsioner > 5 mm og kræver et forkortet koloskopiinterval som resultat. Denne kliniske definition af mislykket tarmforberedelse blev valgt i stedet for BBPS, da sidstnævnte muligvis ikke er tilgængelig fra indekskoloskopien afhængigt af endoskopisten. Hvor det er muligt, vil BBPS ved indekskoloskopi dog blive registreret. I alt fire centre fra den oprindelige B-CLEAN studiegruppe har sagt ja til at deltage (bilag E).

Forsøgspersoner vil blive randomiseret til en af ​​2 arme (se '3.2 Valg af tarmforberedende regimer' for detaljer). Randomisering vil blive udført centralt ved hjælp af Research Electronic Data Capture (REDCap) i en 1:1-allokering i blokke af varierende størrelse stratificeret efter sted. Derudover vil dataindtastning blive udført online gennem REDCap.

Blænding af endoskopisten vil blive strengt håndhævet. Endoskopister er forpligtet til at forblive blinde over for forsøgspersonens tarmforberedelse indtil efter at have afsluttet tarmrensningssektionen af ​​CRF. Forsøgspersoner vil blive bedt om ikke at diskutere tarmforberedelsen med personale på endoskopienheden undtagen forskningspersonale, før koloskopiforberedelsesvurderingen er afsluttet af endoskopisten. Desværre er blinding af patienten (dvs. dobbeltblænding) er umulig på grund af volumenforskellene mellem de to tarmforberedende regimer.

3.2 Udvælgelse af tarmforberedende regimer Regime A: 4L PegLyte + 15 mg bisacodyl Regime B: 6L PegLyte + 15 mg bisacodyl

Der er ingen standard tarmforberedelse brugt efter en koloskopi med mislykket tarmforberedelse. Regime A blev tilpasset fra Ibanez et al.(19), som brugte et regime bestående af 3L polyethylenglycol (PEG) og 10 mg bisacodyl med rimelig effektivitet. I vores undersøgelse bruges 4L PEG i stedet for 3L for at undgå at reducere mængden af ​​PEG, der indtages af dem, der oprindeligt blev forberedt med 4L PegLyte ved deres indekskoloskopi. 15 mg bisacodyl blev brugt i stedet for 10 mg for at sikre overensstemmelse med doseringen anvendt i BiPegLyte. Denne behandling er beskedent mere intensiv end standard tarmforberedelse på grund af yderligere 2L PEG sammenlignet med BiPegLyte og 15 mg bisacodyl sammenlignet med 4L PegLyte.

Regime B blev tilpasset fra Kim et al.(20) som en mere intensiv, men tolerabel behandling. I denne kur kombineres 6 L PEG med 15 mg bisacodyl.

3.3 Tarmforberedelse og koloskopi Forsøgspersoner vil blive randomiseret i en 1:1-allokering til enten kur A eller B. Uanset randomisering vil forsøgspersonerne blive instrueret i at følge en fiberfattig diæt i 2 dage efterfulgt af diæt med klar væske i 24 timer før planlagt koloskopi. Tiden og mængden af ​​PEG, som forsøgspersonerne vil indtage, afhænger af randomisering.(APPENDIKS B) For at optimere patientens efterlevelse vil alle deltagere modtage et uddelingsark med deres specifikke afføringsinstruktioner baseret på deres randomisering.

Alle koloskopier vil blive udført inden for 12 uger efter randomisering, men ikke inden for 2 uger efter indekskoloskopi (dvs. udvaskningsperiode fra indekstarmforberedelsen). Procedurer vil blive udført i henhold til lokale standarddriftsprocedurer. Alle deltagende endoskopister vil gennemføre standardiseret træning og kalibrering i brugen af ​​Boston Bowel Preparation Scale før starten af ​​undersøgelsen på http://www.bmc.org/gastroenterology/research.htm. En optegnelse over træningen vil blive sendt til koordineringscentret.

For forsøgspersoner, der ikke møder op til deres koloskopi efter randomisering (dvs. glemt en tid), kan de forblive i undersøgelsen og forberedes med det samme regime igen, så længe deres næste koloskopi ikke er planlagt inden for de næste to uger. For forsøgspersoner, der afslår igangværende studiedeltagelse, kan de trække sig og følge op med deres læge.

3.4 Indsamling af basisdata

1. Alder
2. Køn
3. Vægt
4. Højde
5. Primære sprog
6. Højeste uddannelsesniveau
7. Patientens evne til at forstå og følge tarmforberedelsesdirektiverne derhjemme, som vurderet af forskningspersonalet (J/N)
8. Charlson co-morbiditetsindeksscore (24)

7. Irritabel tyktarm ifølge ROME III kriterier (25) 8. Funktionel obstipation ifølge ROME III kriterier (25) 9. Neurologiske lidelser: Parkinsons sygdom, multipel sklerose, cerebral parese, andre 10. Tidligere abdominal/bækkenoperation 11. Etableret diagnose af inflammatorisk tarmsygdom. 12. Medicinbrug 13. Information vedrørende indekskoloskopi

1. Kommunikationsmetode til indekskoloskopi
2. Tarmforberedelse brugt
3. Brug af delt dosis tarmpræparat (J/N)
4. Har patienten fulgt diæten som foreskrevet (J/N)
5. Tog patienten tarmforberedende medicin som foreskrevet (J/N)
6. Forsøgspersonens villighed til at gentage indekstarmforberedelsen
7. Emneinkontinens & rejsetid med indeks tarmforberedelse 14. Indikation for indekskoloskopi (screening, overvågning, diagnostisk)

3.5 Statistiske overvejelser Prøvestørrelsen blev beregnet som følger. Hvis man antager 70 % tilstrækkelighed blandt dem, der er randomiseret til kur A, 87,5 % tilstrækkelighed blandt dem, der er randomiseret til kur B, signifikans på 0,05 og styrke på 0,8, kræves 85 patienter i hver gruppe (i alt = 170). En tilstrækkelighedsgrad på 70 % blev valgt baseret på den eksisterende litteratur.(19, 20) Yderligere faktorer, der tages i betragtning ved at nå frem til dette tal, omfatter manglen på delt dosering anvendt ved indekskoloskopi (19), utilstrækkelig indtagelse af PEG ved indekskoloskopi (20) og udførelse af den anden koloskopi inden for en uge efter den første .(20) En tilstrækkelighedsgrad på 87,5 % blev valgt baseret på en 25 % relativ stigning i tilstrækkeligheden for at blive betragtet som klinisk signifikant. Baseret på en målstikprøvestørrelse på 170 og et konservativt frafald på 15 %, kræves der 196 forsøgspersoner til undersøgelsen.

Beskrivende statistik vil blive rapporteret som middelværdi (SD), median (interval) og proportioner efter behov. Data vil blive analyseret som intention-to-treat og hypotesetest udført med t-test, chi-square og Fishers eksakte test efter behov. Forudplanlagte sekundære analyser vil omfatte pr-protokolanalyse, stratificering efter timing af koloskopi (dvs. morgen versus eftermiddagsprocedurer), og stratificering ved indledende tarmforberedelse anvendt.