Multisenter mislykket tarmprep RCT (B-CLEANR)

HENSIKT

Hensikten med denne randomiserte multisenterstudien er å sammenligne to tarmforberedende regimer for pasienter som ikke klarer å rense tykktarmen under indekskoloskopien. Selv om det allerede eksisterer mange kliniske studier som undersøker den optimale tarmforberedelsen for koloskopi generelt, er det overraskende ingen som adresserer pasienter som tidligere mislyktes i tarmforberedelsen. Unnlatelse av å oppnå tarmforberedelse er et resultat av komplekse faktorer, inkludert underliggende tykktarmsdysmotilitet, komorbiditeter og samtidig medisinbruk, og er sjelden et resultat av pasientens manglende etterlevelse.(1) Gitt hyppigheten av utilstrekkelig tarmforberedelse, dens negative innvirkning på koloskopikvaliteten, den økte risikoen for en uønsket hendelse og behovet for å gjenta prosedyren, eksisterer det et viktig folkehelsebehov for å løse dette spørsmålet snarest.(1) Denne studien vil bruke mange av de samme metodikkene og etterforskerne som en pågående kanadisk multisenterstudie med tittelen "The Bowel CLEANsing: a National initiative (B-CLEAN)", men i mindre skala for å svare på dette spørsmålet.

BAKGRUNN

Tilstrekkelig tarmforberedelse er en forutsetning for koloskopi av høy kvalitet og er nødvendig for å maksimere visualisering av tykktarmsslimhinnen.(1-4) Dessverre er utilstrekkelig tarmforberedelse vanlig og rapportert å forekomme i 4 % til 17 % av tilfellene.(5-12) Prosedyrer med dårlig forberedelse er mer sannsynlig å være ufullstendige, ha en uønsket hendelse og mindre sannsynlighet for å oppdage polypper.(1, 9, 13) Gjentatte koloskopier innen ett år har vist en 36 % feilrate for avanserte adenomer hos disse pasientene.(12) Cancer Care Ontario og andre provinsielle helsemyndigheter erkjenner viktigheten av koloskopi av høy kvalitet, og sporer nå tilstrekkelighetsrater for tarmforberedelse.

I tilfeller med dårlig tarmforberedelse må koloskopien gjentas, utsette pasienter for en annen invasiv prosedyre og legge til ekstra kostnader for helsevesenet. Selv om helseøkonomiske data om bruk av koloskopi i Canada er sparsomme, er et illustrerende eksempel fra USA mulig. Forutsatt at det utføres 14,2 millioner screeningkoloskopier årlig i USA (14) hvorav 5 % har utilstrekkelig tarmforberedelse (6, 8), må totalt 710 000 koloskopier gjentas til en kostnad av $763 millioner dollar, basert på en pr. sakskostnad på $1075.(15) Dette er sannsynligvis en undervurdering av den sanne kostnaden på grunn av utelukkelse av ikke-screenende koloskopier i beregningen og bruken av et lavt kostnadsestimat for koloskopi basert på det nasjonale koloskopiprogrammet for uforsikrede.(15)

Det finnes mange definisjoner på utilstrekkelig tarmforberedelse, og begrepets mangel på spesifisitet bidrar til den varierte forekomsten av utilstrekkelig tarmforberedelse rapportert i litteraturen. Boston Bowel Preparation Scale (BBPS) er et brukervennlig validert mål som er basert på tre tykktarmssegmentskårer (høyre, tverrgående, venstre, hver skårer mellom 0 - 3) og summeres for en totalskåre mellom 0 - 9.(16 , 17)(Vedlegg A) Tilstrekkelighet ble nylig formelt definert i en stor studie som involverte 2516 pasienter som gjennomgikk koloskopier ved 36 sentre som en totalskåre ≥6 og/eller alle segmentskårer ≥2.(18)

Det optimale tarmpreparatet å bruke for gjentatt koloskopi hos pasienter som mislyktes i den innledende forberedelsen er ukjent. Imidlertid brukes ofte en kombinasjon av et sentralstimulerende middel, som bisacodyl, og et større volum av et elektrolytt- og væskebalansert osmotisk avføringsmiddel, som PEG. I en nylig saksserie identifiserte Ibanez et al.(19) 83 pasienter med utilstrekkelig tarmforberedelse ved deres indekskoloskopi. 51 pasienter gikk med på en gjentatt koloskopi ved bruk av et "intensivt" regime bestående av en lavfiberdiett, bisacodyl og 3L delt dose polyetylenglykol (PEG). Ved å bruke dette regimet hadde 90 % tilstrekkelig tarmforberedelse ved den andre koloskopien. Tarmpreparatet ved indekskoloskopi ble imidlertid ikke gitt i delt dose hos flertallet av pasientene, noe som nå er standard på grunn av overlegen rensing, og mangelen på en kontrollgruppe gjør en nøyaktig vurdering av effekt umulig. (1) I en annen studie ble pasienter med utilstrekkelig tarmforberedelse etter delt dose PEG (4L) tilbudt en gjentatt koloskopi samme dag etter inntak av ytterligere 2L PEG eller en koloskopi 1 uke senere ved bruk av lavfiberdiett, bisacodyl og 4L delt dose PEG .(20) Det var ingen forskjell i tilstrekkeligheten av tarmforberedelse, selv om 20 % av tilfellene fortsatt var utilstrekkelige og mangelen på randomisering og blinding truer validiteten til disse resultatene.

Til dags dato eksisterer det ingen konsensus om det optimale tarmforberedelsesregimet som skal brukes hos pasienter med utilstrekkelig rensing på grunn av fravær av kliniske studier. Gitt at 4 % til 17 % av koloskopiene har utilstrekkelig tarmforberedelse, er det et betydelig folkehelsebehov for å løse dette problemet.(5-12, 21-23) En svært effektiv, men likevel tolerabel tarmforberedelseskur er nødvendig for disse pasientene for å sikre tilstrekkelig rensing for neste prosedyre. Målet med denne randomiserte multisenterstudien vil være å sammenligne effekten av to regimer for å oppnå tilstrekkelig tarmforberedelse etter å ha mislyktes i å rense ved indekskoloskopi.

PROSJEKTBESKRIVELSE

3.1 Studiedesign, randomisering og blinding Denne randomiserte kliniske multisenterstudien vil sammenligne to tarmforberedelsesregimer for pasienter som allerede har mislykket tarmforberedelse ved indekskoloskopi, definert som utilstrekkelig visualisering for å oppdage lesjoner > 5 mm og som krever et forkortet koloskopiintervall som et resultat. Denne kliniske definisjonen av mislykket tarmforberedelse ble valgt i stedet for BBPS siden sistnevnte kanskje ikke er tilgjengelig fra indekskoloskopien avhengig av endoskopisten. Der det er mulig, vil imidlertid BBPS ved indekskoloskopi bli registrert. Totalt fire sentre fra den opprinnelige B-CLEAN studiegruppen har sagt ja til å delta (vedlegg E).

Forsøkspersoner vil bli randomisert til en av 2 armer (se '3.2 Valg av tarmforberedende regimer' for detaljer). Randomisering vil bli utført sentralt ved hjelp av Research Electronic Data Capture (REDCap) i en 1:1-allokering i blokker av varierende størrelse stratifisert etter sted. I tillegg vil datainntasting utføres online gjennom REDCap.

Blinding av endoskopisten vil bli strengt håndhevet. Endoskopister er pålagt å forbli blindet for forsøkspersonens tarmforberedelse til etter å ha fullført tarmrensedelen av CRF. Forsøkspersonene vil bli bedt om ikke å diskutere tarmforberedelsen med noen ansatte på endoskopienheten bortsett fra forskningspersonell før vurderingen av koloskopiforberedelsen er fullført av endoskopisten. Dessverre ble blinding av pasienten (dvs. dobbel blinding) er umulig på grunn av volumforskjellene mellom de to tarmforberedelsesregimene.

3.2 Valg av tarmforberedende regimer Regim A: 4L PegLyte + 15 mg bisacodyl Regime B: 6L PegLyte + 15 mg bisacodyl

Det er ingen standard tarmforberedelse brukt etter en koloskopi med mislykket tarmforberedelse. Regim A ble tilpasset fra Ibanez et al.(19) som brukte et regime bestående av 3L polyetylenglykol (PEG) og 10 mg bisacodyl med rimelig effektivitet. I vår studie brukes 4L PEG i stedet for 3L for å unngå å redusere mengden PEG som konsumeres av de som opprinnelig ble forberedt med 4L PegLyte ved deres indekskoloskopi. 15 mg bisacodyl ble brukt i stedet for 10 mg for samsvar med doseringen brukt i BiPegLyte. Dette regimet er beskjedent mer intensivt enn standard tarmpreparering på grunn av ytterligere 2L PEG sammenlignet med BiPegLyte og 15 mg bisacodyl sammenlignet med 4L PegLyte.

Regime B ble tilpasset fra Kim et al.(20) som et mer intensivt, men tolerabelt regime. I dette regimet kombineres 6L PEG med 15 mg bisacodyl.

3.3 Tarmforberedelse og koloskopi Personer vil bli randomisert i en 1:1-allokering til enten regime A eller B. Uavhengig av randomisering vil forsøkspersonene bli instruert om å følge en fiberfattig diett i 2 dager etterfulgt av diett med klar væske i 24 timer før planlagt koloskopi. Tiden og mengden PEG forsøkspersonene vil konsumere vil avhenge av randomisering.(VEDLEGG B) For å optimalisere pasientens etterlevelse, vil alle deltakerne motta et utdelingsark med deres spesifikke tarmforberedelsesinstruksjoner basert på deres randomisering.

Alle koloskopier vil bli utført innen 12 uker etter randomisering, men ikke innen 2 uker etter indekskoloskopi (dvs. utvaskingsperiode fra tarmforberedelsen). Prosedyrer vil bli utført i henhold til lokale standard driftsprosedyrer. Alle deltakende endoskopister vil fullføre standardisert opplæring og kalibrering i bruken av Boston Bowel Preparation Scale før starten av studien på http://www.bmc.org/gastroenterology/research.htm. Opplæringsprotokoll vil bli sendt til koordineringssenteret.

For personer som ikke møter til koloskopi etter randomisering (dvs. glemte avtalen), kan de forbli i studien og forberedes med samme kur igjen så lenge deres neste koloskopi ikke er planlagt innen de neste to ukene. For forsøkspersoner som takker nei til pågående studiedeltakelse, kan de trekke seg og følge opp med sin lege.

3.4 Grunnlinjedatainnsamling

1. Alder
2. Kjønn
3. Vekt
4. Høyde
5. Morsmål
6. Høyeste utdanningsnivå
7. Pasientens evne til å forstå og følge instruksjonene for tarmforberedelse hjemme slik det vurderes av forskningspersonellet (J/N)
8. Charlson komorbiditetsindeksscore (24)

7. Irritabel tarm-syndrom i henhold til ROME III-kriterier (25) 8. Funksjonell obstipasjon i henhold til ROME III-kriterier (25) 9. Nevrologiske lidelser: Parkinsons sykdom, multippel sklerose, cerebral parese, annet 10. Tidligere abdominal/bekkenoperasjon 11. Etablert diagnose av inflammatorisk tarmsykdom. 12. Medisinbruk 13. Informasjon om indekskoloskopi

1. Kommunikasjonsmetode for indekskoloskopi
2. Tarmforberedelse brukt
3. Bruk av delt dose tarmpreparat (J/N)
4. Fulgte pasienten dietten som foreskrevet (J/N)
5. Tok pasienten tarmforberedende medisiner som foreskrevet (J/N)
6. Subjektets vilje til å gjenta indekstarmforberedelsen
7. Emneinkontinens og reisetid med tarmforberedelse 14. Indikasjon for indekskoloskopi (screening, overvåking, diagnostisk)

3.5 Statistiske vurderinger Prøvestørrelsen ble beregnet som følger. Forutsatt 70 % tilstrekkelighet blant de som er randomisert til regime A, 87,5 % tilstrekkelighet blant de som er randomisert til regime B, signifikans på 0,05 og styrke på 0,8, kreves 85 pasienter i hver gruppe (totalt = 170). En tilstrekkelighetsgrad på 70 % ble valgt basert på eksisterende litteratur.(19, 20) Ytterligere faktorer som vurderes for å komme frem til dette tallet inkluderer mangel på delt dosering brukt ved indekskoloskopi (19), utilstrekkelig inntak av PEG ved indekskoloskopi (20), og utførelse av andre koloskopi innen en uke etter den første .(20) En tilstrekkelighetsgrad på 87,5 % ble valgt basert på en 25 % relativ økning i tilstrekkelighet for å bli vurdert som klinisk signifikant. Basert på en målprøvestørrelse på 170 og et konservativt frafall på 15 %, kreves 196 forsøkspersoner for studien.

Beskrivende statistikk vil bli rapportert som gjennomsnitt (SD), median (område) og proporsjoner etter behov. Data vil bli analysert som intensjon-å-behandle og hypotesetesting utført med t-test, chi-kvadrat og Fishers eksakte test etter behov. Forhåndsplanlagte sekundære analyser vil inkludere analyse per protokoll, stratifisering etter tidspunkt for koloskopi (dvs. morgen versus ettermiddagsprosedyrer), og stratifisering ved innledende tarmforberedelse brukt.