RCT di preparazione intestinale fallita multicentrico (B-CLEANR)

SCOPO

Lo scopo di questo studio clinico randomizzato multicentrico è confrontare due regimi di preparazione intestinale per i pazienti che non riescono a pulire il colon durante la loro colonscopia indice. Sebbene esistano già molti studi clinici che esaminano la preparazione intestinale ottimale per la colonscopia in generale, sorprendentemente nessuno si rivolge a pazienti che in passato hanno fallito la preparazione intestinale. Il mancato raggiungimento della preparazione intestinale è il risultato di fattori complessi, tra cui la dismotilità del colon sottostante, le comorbilità e l'uso concomitante di farmaci e raramente è il risultato della non compliance del paziente.(1) Data la frequenza di una preparazione intestinale inadeguata, il suo impatto negativo sulla qualità della colonscopia, l'aumento del rischio di un evento avverso e la necessità di ripetere la procedura, esiste un'importante necessità di salute pubblica per affrontare questo problema con urgenza.(1) Questo studio utilizzerà molti degli stessi metodi e ricercatori di uno studio multicentrico canadese in corso intitolato "The Bowel CLEAnsing: a National iniziative (B-CLEAN)" ma su scala ridotta per rispondere a questa domanda.

SFONDO

Un'adeguata preparazione intestinale è un prerequisito per una colonscopia di alta qualità ed è necessaria per massimizzare la visualizzazione della mucosa del colon.(1-4) Sfortunatamente, una preparazione intestinale inadeguata è comune e si verifica dal 4% al 17% dei casi.(5-12) Le procedure con scarsa preparazione hanno maggiori probabilità di essere incomplete, avere un evento avverso e hanno meno probabilità di rilevare polipi.(1, 9, 13) Le colonscopie ripetute entro un anno hanno mostrato un tasso di errore del 36% per gli adenomi avanzati in questi pazienti.(12) Riconoscendo l'importanza di una colonscopia di alta qualità, Cancer Care Ontario e altre autorità sanitarie provinciali ora monitorano i tassi di adeguatezza per la preparazione intestinale.

In caso di scarsa preparazione intestinale, la colonscopia deve essere ripetuta, esponendo i pazienti a un'altra procedura invasiva e aggiungendo costi aggiuntivi al sistema sanitario. Sebbene i dati economici sanitari riguardanti l'utilizzo della colonscopia in Canada siano scarsi, è possibile un esempio illustrativo dagli Stati Uniti. Supponendo che ogni anno negli Stati Uniti vengano eseguite 14,2 milioni di colonscopie di screening (14), di cui il 5% presenta una preparazione intestinale inadeguata (6, 8), è necessario ripetere un totale di 710.000 colonscopie per un costo di 763 milioni di dollari, sulla base di un rapporto per costo del caso di $ 1.075.(15) Questa è probabilmente una sottostima del costo reale a causa dell'esclusione delle colonscopie non di screening nel calcolo e dell'uso di una stima del costo della colonscopia bassa basata sul programma nazionale di colonscopia per i non assicurati.(15)

Esistono numerose definizioni di preparazione intestinale inadeguata e la mancanza di specificità del termine contribuisce alla varia incidenza di preparazione intestinale inadeguata riportata in letteratura. La Boston Bowel Preparation Scale (BBPS) è una misura convalidata di facile utilizzo che si basa su tre punteggi del segmento del colon (destro, trasverso, sinistro, ciascuno con un punteggio compreso tra 0 e 3) e viene sommato per un punteggio totale compreso tra 0 e 9.(16 , 17)(Appendice A) L'adeguatezza è stata recentemente definita formalmente in un ampio studio che ha coinvolto 2.516 pazienti sottoposti a colonscopie in 36 centri come punteggio totale ≥6 e/o punteggio di tutti i segmenti ≥2.(18)

La preparazione ottimale dell'intestino da utilizzare per ripetere la colonscopia nei pazienti che hanno fallito la preparazione iniziale non è nota. Tuttavia, viene spesso utilizzata una combinazione di uno stimolante, come il bisacodile, e un volume maggiore di un lassativo osmotico bilanciato con elettroliti e fluidi, come il PEG. In una recente serie di casi, Ibanez et al.(19) hanno identificato 83 pazienti con preparazione intestinale inadeguata alla loro colonscopia indice. 51 pazienti hanno acconsentito a ripetere la colonscopia utilizzando un regime "intensivo" costituito da una dieta a basso contenuto di fibre, bisacodile e polietilenglicole (PEG) a dose frazionata da 3 litri. Usando questo regime, il 90% aveva un'adeguata preparazione intestinale alla seconda colonscopia. Tuttavia, la preparazione dell'intestino alla colonscopia indice non è stata somministrata in modo frazionato nella maggior parte dei pazienti, che ora è lo standard di pratica a causa della pulizia superiore, e la mancanza di un gruppo di controllo rende impossibile una valutazione accurata dell'efficacia. (1) In un altro studio, ai pazienti con preparazione intestinale inadeguata dopo PEG a dose frazionata (4L) è stata offerta una colonscopia ripetuta lo stesso giorno dopo l'ingestione di altri 2L di PEG o una colonscopia 1 settimana dopo utilizzando una dieta a basso contenuto di fibre, bisacodile e 4L di PEG a dose frazionata. .(20) Non c'era alcuna differenza nell'adeguatezza della preparazione intestinale, sebbene il 20% dei casi fosse ancora inadeguato e la mancanza di randomizzazione e l'accecamento minacciassero la validità di questi risultati.

Ad oggi, non esiste consenso riguardo al regime di preparazione intestinale ottimale da utilizzare nei pazienti con pulizia inadeguata a causa dell'assenza di studi clinici. Dato che dal 4% al 17% delle colonscopie ha una preparazione intestinale inadeguata, vi è una significativa necessità di salute pubblica per affrontare questo problema.(5-12, 21-23) Per questi pazienti è necessario un regime di preparazione intestinale altamente efficace ma tollerabile per garantire un'adeguata pulizia per la procedura successiva. L'obiettivo di questo studio clinico randomizzato multicentrico sarà quello di confrontare l'efficacia di due regimi nel raggiungere un'adeguata preparazione intestinale dopo aver fallito la pulizia alla colonscopia indice.

DESCRIZIONE DEL PROGETTO

3.1 Disegno dello studio, randomizzazione e accecamento Questo studio clinico multicentrico randomizzato confronterà due regimi di preparazione intestinale per pazienti che hanno già fallito la preparazione intestinale alla loro colonscopia indice, definita come visualizzazione inadeguata per rilevare lesioni > 5 mm e che richiedono un intervallo di colonscopia ridotto di conseguenza. Questa definizione clinica di preparazione intestinale fallita è stata scelta al posto del BBPS poiché quest'ultimo potrebbe non essere disponibile dalla colonscopia indice a seconda dell'endoscopista. Tuttavia, ove possibile, verrà registrato il BBPS alla colonscopia indice. Un totale di quattro centri del gruppo di studio originale B-CLEAN hanno accettato di partecipare (Appendice E).

I soggetti saranno randomizzati in uno dei 2 bracci (vedere "3.2 Selezione dei regimi di preparazione intestinale" per i dettagli). La randomizzazione verrà eseguita centralmente utilizzando Research Electronic Data Capture (REDCap) in un'assegnazione 1: 1 in blocchi di dimensioni variabili stratificati per sito. Inoltre, l'inserimento dei dati sarà effettuato online tramite REDCap.

L'accecamento dell'endoscopista sarà rigorosamente applicato. Gli endoscopisti sono tenuti a rimanere all'oscuro della preparazione intestinale del soggetto fino a dopo aver completato la sezione sulla pulizia intestinale del CRF. Ai soggetti verrà chiesto di non discutere la preparazione intestinale con qualsiasi personale dell'unità di endoscopia, ad eccezione del personale di ricerca, fino a quando la valutazione della preparazione alla colonscopia non sarà stata completata dall'endoscopista. Sfortunatamente, l'accecamento del paziente (es. in doppio cieco) è impossibile a causa delle differenze di volume tra i due regimi di preparazione intestinale.

3.2 Selezione dei regimi di preparazione intestinale Regime A: 4L PegLyte + 15 mg bisacodyl Regime B: 6L PegLyte + 15 mg bisacodyl

Non esiste una preparazione intestinale standard utilizzata dopo una colonscopia con preparazione intestinale fallita. Il regime A è stato adattato da Ibanez et al.(19) che hanno utilizzato un regime costituito da 3L di polietilenglicole (PEG) e 10 mg di bisacodile con ragionevole efficacia. Nel nostro studio, 4L PEG viene utilizzato invece di 3L per evitare di ridurre la quantità di PEG consumata da coloro che erano stati originariamente preparati con 4L PegLyte durante la loro colonscopia indice. Sono stati utilizzati 15 mg di bisacodile invece di 10 mg per coerenza con il dosaggio utilizzato in BiPegLyte. Questo regime è leggermente più intensivo rispetto alla preparazione intestinale standard a causa di un PEG aggiuntivo di 2 litri rispetto a BiPegLyte e di 15 mg di bisacodile rispetto a PegLyte da 4 litri.

Il regime B è stato adattato da Kim et al.(20) come regime più intensivo ma tollerabile. In questo regime, 6L di PEG sono combinati con 15 mg di bisacodile.

3.3 Preparazione dell'intestino e colonscopia I soggetti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 al regime A o B. Indipendentemente dalla randomizzazione, i soggetti saranno istruiti a seguire una dieta a basso contenuto di fibre per 2 giorni seguita da una dieta a base di fluidi chiari per 24 ore prima della colonscopia programmata. Il tempo e la quantità di PEG che i soggetti consumeranno dipenderanno dalla randomizzazione.(APPENDICE B) Per ottimizzare l'aderenza del paziente, tutti i partecipanti riceveranno un volantino con le istruzioni specifiche per la preparazione dell'intestino in base alla loro randomizzazione.

Tutte le colonscopie verranno eseguite entro 12 settimane dalla randomizzazione ma non entro 2 settimane dalla colonscopia indice (es. periodo di washout dalla preparazione dell'intestino indice). Le procedure saranno eseguite secondo le procedure operative standard locali. Tutti gli endoscopisti partecipanti completeranno la formazione e la calibrazione standardizzate nell'uso della Boston Bowel Preparation Scale prima dell'inizio dello studio su http://www.bmc.org/gastroenterology/research.htm. Un registro della formazione sarà inviato al centro di coordinamento.

Per i soggetti che non si presentano per la loro colonscopia dopo la randomizzazione (es. hanno dimenticato l'appuntamento), possono rimanere nello studio ed essere nuovamente preparati con lo stesso regime a condizione che la loro prossima colonscopia non sia programmata entro le prossime due settimane. Per i soggetti che rifiutano la partecipazione allo studio in corso, possono ritirarsi e seguire il proprio medico.

3.4 Raccolta dati di riferimento

1. Età
2. Genere
3. Peso
4. Altezza
5. Lingua madre
6. Il più alto livello di educazione
7. La capacità del paziente di comprendere e seguire le direttive sulla preparazione intestinale a casa come ritenuto dal personale di ricerca (S/N)
8. Punteggio dell'indice di comorbilità di Charlson (24)

7. Sindrome dell'intestino irritabile secondo i criteri ROME III (25) 8. Stitichezza funzionale secondo i criteri ROME III (25) 9. Disturbi neurologici: morbo di Parkinson, sclerosi multipla, paralisi cerebrale, altro 10. Precedente intervento chirurgico addominale/pelvico 11. Diagnosi accertata di malattia infiammatoria intestinale. 12. Utilizzo di farmaci 13. Informazioni sulla colonscopia indice

1. Metodo di comunicazione per la colonscopia indice
2. Preparazione intestinale utilizzata
3. Uso della preparazione intestinale a dose frazionata (S/N)
4. Il paziente ha seguito la dieta come prescritto (S/N)
5. Il paziente ha assunto farmaci per la preparazione dell'intestino come prescritto (S/N)
6. Disponibilità del soggetto a ripetere la preparazione dell'intestino indice
7. Soggetto incontinenza e tempo di viaggio con indice di preparazione intestinale 14. Indicazione per colonscopia indice (screening, sorveglianza, diagnostica)

3.5 Considerazioni statistiche La dimensione del campione è stata calcolata come segue. Supponendo un'adeguatezza del 70% tra quelli randomizzati al regime A, un'adeguatezza dell'87,5% tra quelli randomizzati al regime B, significatività di 0,05 e potenza di 0,8, sono richiesti 85 pazienti in ciascun gruppo (totale = 170). Sulla base della letteratura esistente è stato selezionato un tasso di adeguatezza del 70%.(19, 20) Ulteriori fattori considerati per arrivare a questa cifra includono la mancanza di dosaggio frazionato utilizzato alla colonscopia indice (19), l'assunzione inadeguata di PEG alla colonscopia indice (20) e l'esecuzione della seconda colonscopia entro una settimana dalla prima .(20) È stato selezionato un tasso di adeguatezza dell'87,5% sulla base di un aumento relativo del 25% dell'adeguatezza da considerare clinicamente significativo. Sulla base di una dimensione del campione target di 170 e di un abbandono conservativo del 15%, per lo studio sono richiesti 196 soggetti.

Le statistiche descrittive saranno riportate come media (DS), mediana (intervallo) e proporzioni come appropriato. I dati saranno analizzati come intenzione di trattare e test di ipotesi eseguiti con test t, chi-quadrato e test esatto di Fisher a seconda dei casi. Le analisi secondarie pre-pianificate includeranno l'analisi per protocollo, la stratificazione in base ai tempi della colonscopia (ad es. procedure mattutine rispetto a quelle pomeridiane) e stratificazione in base alla preparazione intestinale iniziale utilizzata.