Multicenter Failed Bowel Prep RCT (B-CLEANR)

DOEL

Het doel van deze gerandomiseerde klinische studie in meerdere centra is om twee regimes voor darmvoorbereiding te vergelijken voor patiënten die hun dikke darm niet kunnen reinigen tijdens hun indexcolonoscopie. Hoewel er al veel klinische onderzoeken bestaan ​​die de optimale darmvoorbereiding voor colonoscopie in het algemeen onderzoeken, is verrassend genoeg geen enkele gericht op patiënten bij wie de darmvoorbereiding in het verleden niet is gelukt. Het niet bereiken van darmvoorbereiding is het resultaat van complexe factoren, waaronder onderliggende darmdysmotiliteit, comorbiditeit en gelijktijdig medicatiegebruik en is zelden het gevolg van niet-naleving door de patiënt.(1) Gezien de frequentie van onvoldoende darmvoorbereiding, de negatieve invloed ervan op de kwaliteit van colonoscopie, het verhoogde risico op een bijwerking en de noodzaak om de procedure te herhalen, bestaat er een belangrijke behoefte voor de volksgezondheid om deze vraag dringend aan te pakken.(1) Deze studie zal veel van dezelfde methodologie en onderzoekers gebruiken als een lopende Canadese multicenter studie getiteld "The Bowel CLEAnsing: a National initiative (B-CLEAN)", maar op een kleinere schaal om deze vraag te beantwoorden.

ACHTERGROND

Adequate voorbereiding van de darmen is een voorwaarde voor colonoscopie van hoge kwaliteit en is nodig om de visualisatie van het colonslijmvlies te maximaliseren.(1-4) Onvoldoende voorbereiding van de darmen komt helaas vaak voor en wordt gerapporteerd in 4% tot 17% van de gevallen.(5-12) Procedures met een slechte voorbereiding zijn waarschijnlijk onvolledig, hebben een bijwerking en detecteren minder vaak poliepen.(1, 9, 13) Herhaalde colonoscopieën binnen een jaar hebben bij deze patiënten een mispercentage van 36% voor gevorderde adenomen aangetoond.(12) Cancer Care Ontario en andere provinciale gezondheidsautoriteiten erkennen het belang van colonoscopie van hoge kwaliteit en volgen nu de toereikendheid van de darmvoorbereiding op.

In geval van slechte darmvoorbereiding moet de colonoscopie worden herhaald, waardoor patiënten worden blootgesteld aan een andere invasieve procedure en extra kosten voor de gezondheidszorg worden toegevoegd. Hoewel gezondheidseconomische gegevens over het gebruik van colonoscopie in Canada schaars zijn, is een illustratief voorbeeld uit de Verenigde Staten mogelijk. Ervan uitgaande dat er in de Verenigde Staten jaarlijks 14,2 miljoen screeningscoloscopieën worden uitgevoerd (14), waarvan 5% onvoldoende darmvoorbereiding heeft (6, 8), moeten in totaal 710.000 colonoscopieën worden herhaald voor een bedrag van $ 763 miljoen dollar, gebaseerd op een per zaakkosten van $ 1.075.(15) Dit is waarschijnlijk een onderschatting van de werkelijke kosten door uitsluiting van niet-screenende colonoscopieën in de berekening en het gebruik van een lage kostenraming coloscopie op basis van het Landelijk Colonoscopieprogramma voor onverzekerden.(15)

Er zijn talrijke definities van ontoereikende darmvoorbereiding en het gebrek aan specificiteit van de term draagt ​​bij aan de gevarieerde incidentie van ontoereikende darmvoorbereiding die in de literatuur wordt vermeld. De Boston Bowel Preparation Scale (BBPS) is een gebruiksvriendelijke, gevalideerde meting die is gebaseerd op drie colonsegmentscores (rechts, transversaal, links, elk met een score tussen 0 - 3) en wordt opgeteld voor een totaalscore tussen 0 - 9.(16 , 17)(Bijlage A) Toereikendheid werd onlangs formeel gedefinieerd in een grote studie met 2.516 patiënten die colonoscopieën ondergingen in 36 centra als een totale score ≥6 en/of alle segmentscores ≥2.(18)

De optimale darmvoorbereiding voor herhaalde colonoscopie bij patiënten bij wie de initiële voorbereiding niet is geslaagd, is onbekend. Vaak wordt echter een combinatie van een stimulerend middel, zoals bisacodyl, en een groter volume van een elektrolyt- en vloeistofgebalanceerd osmotisch laxeermiddel, zoals PEG, gebruikt. In een recente casusreeks identificeerden Ibanez et al.(19) 83 patiënten met onvoldoende darmvoorbereiding bij hun indexcolonoscopie. 51 patiënten stemden in met een herhaalde colonoscopie met een 'intensief' regime bestaande uit een vezelarm dieet, bisacodyl en 3L gesplitste dosis polyethyleenglycol (PEG). Met dit regime had 90% een adequate darmvoorbereiding bij de tweede colonoscopie. De darmvoorbereiding bij de indexcolonoscopie werd bij de meeste patiënten echter niet in een gesplitste dosis gegeven, wat nu de standaardpraktijk is vanwege superieure reiniging, en het ontbreken van een controlegroep maakt een nauwkeurige beoordeling van de werkzaamheid onmogelijk. (1) In een ander onderzoek kregen patiënten met onvoldoende darmvoorbereiding na een gesplitste dosis PEG (4L) dezelfde dag een herhaalde colonoscopie aangeboden na inname van nog eens 2L PEG of een colonoscopie 1 week later met een vezelarm dieet, bisacodyl en 4L gesplitste dosis PEG .(20) Er was geen verschil in geschiktheid van darmvoorbereiding, hoewel 20% van de gevallen nog steeds ontoereikend was en het gebrek aan randomisatie en blindering de validiteit van deze resultaten bedreigen.

Tot op heden bestaat er geen consensus over het optimale darmvoorbereidingsregime voor patiënten met onvoldoende reiniging vanwege het ontbreken van klinische onderzoeken. Aangezien 4% tot 17% van de colonoscopieën onvoldoende darmvoorbereiding heeft, is er een grote noodzaak voor de volksgezondheid om dit probleem aan te pakken.(5-12, 21-23) Voor deze patiënten is een zeer doeltreffende maar aanvaardbare darmvoorbereiding nodig om te zorgen voor een adequate reiniging voor hun volgende procedure. Het doel van deze gerandomiseerde klinische studie in meerdere centra zal zijn om de werkzaamheid van twee regimes te vergelijken bij het bereiken van een adequate darmvoorbereiding na het niet reinigen bij de indexcolonoscopie.

PROJECTBESCHRIJVING

3.1 Onderzoeksopzet, randomisatie en blindering Dit gerandomiseerde klinische onderzoek in meerdere centra zal twee darmvoorbereidingsregimes vergelijken voor patiënten bij wie de darmvoorbereiding al mislukt is bij hun indexcolonoscopie, gedefinieerd als onvoldoende visualisatie om laesies > 5 mm te detecteren en een verkort colonoscopie-interval vereisen als gevolg. Deze klinische definitie van mislukte darmvoorbereiding werd gekozen in plaats van de BBPS, aangezien de laatste mogelijk niet beschikbaar is bij de indexcolonoscopie, afhankelijk van de endoscopist. Wel wordt waar mogelijk de BBPS bij de indexcolonoscopie geregistreerd. In totaal hebben vier centra van de oorspronkelijke B-CLEAN-studiegroep toegezegd deel te nemen (bijlage E).

Proefpersonen worden gerandomiseerd naar een van de 2 armen (zie '3.2 Selectie van darmvoorbereidingsregimes' voor details). Randomisatie zal centraal worden uitgevoerd met behulp van Research Electronic Data Capture (REDCap) in een 1:1 toewijzing in blokken van verschillende groottes gestratificeerd per locatie. Bovendien zal de gegevensinvoer online worden uitgevoerd via REDCap.

Blindering van de endoscopist zal strikt worden gehandhaafd. Endoscopisten moeten blind blijven voor de darmvoorbereiding van de proefpersoon tot na voltooiing van het onderdeel darmreinheid van de CRF. Proefpersonen wordt gevraagd om de darmvoorbereiding niet te bespreken met medewerkers van de endoscopie-eenheid, behalve met onderzoekspersoneel, totdat de beoordeling van de voorbereiding van de colonoscopie is voltooid door de endoscopist. Helaas kan blindering van de patiënt (bijv. dubbele blindering) is onmogelijk vanwege de volumeverschillen tussen de twee darmvoorbereidingsregimes.

3.2 Selectie van darmvoorbereidingsregimes Regime A: 4L PegLyte + 15 mg bisacodyl Regime B: 6L PegLyte + 15 mg bisacodyl

Er wordt geen standaard darmvoorbereiding gebruikt na een colonoscopie met mislukte darmvoorbereiding. Regime A is aangepast van Ibanez et al.(19) die een regime gebruikten bestaande uit 3L polyethyleenglycol (PEG) en 10 mg bisacodyl met redelijke effectiviteit. In onze studie wordt 4L PEG gebruikt in plaats van 3L om te voorkomen dat de hoeveelheid PEG die wordt geconsumeerd door degenen die oorspronkelijk waren voorbereid met 4L PegLyte bij hun indexcolonoscopie, afnam. 15 mg bisacodyl werd gebruikt in plaats van 10 mg voor consistentie met de dosering die wordt gebruikt in BiPegLyte. Dit regime is iets intensiever dan standaard darmvoorbereiding vanwege een extra 2L PEG in vergelijking met BiPegLyte en 15 mg bisacodyl in vergelijking met 4L PegLyte.

Regime B is overgenomen van Kim et al.(20) als een intensiever maar draaglijker regime. In dit regime wordt 6L PEG gecombineerd met 15 mg bisacodyl.

3.3 Darmvoorbereiding en colonoscopie Proefpersonen worden gerandomiseerd in een 1:1 toewijzing aan regime A of B. Ongeacht de randomisatie zullen proefpersonen worden geïnstrueerd om gedurende 2 dagen een vezelarm dieet te volgen, gevolgd door een helder, vloeibaar dieet gedurende 24 uur voorafgaand aan de geplande colonoscopie. De tijd en hoeveelheid PEG die de proefpersonen zullen consumeren, is afhankelijk van randomisatie. (BIJLAGE B) Om de therapietrouw van de patiënt te optimaliseren, ontvangen alle deelnemers een hand-out met hun specifieke instructies voor darmvoorbereiding op basis van hun randomisatie.

Alle colonoscopieën worden uitgevoerd binnen 12 weken na randomisatie, maar niet binnen 2 weken na indexcolonoscopie (dwz. wash-out periode vanaf de voorbereiding van de indexdarm). De procedures zullen worden uitgevoerd volgens de lokale standaardwerkwijzen. Alle deelnemende endoscopisten zullen een gestandaardiseerde training en kalibratie voltooien in het gebruik van de Boston Bowel Preparation Scale voorafgaand aan de start van het onderzoek op http://www.bmc.org/gastroenterology/research.htm. Een trainingsverslag wordt naar het coördinatiecentrum gestuurd.

Voor proefpersonen die zich na randomisatie niet melden voor hun colonoscopie (bijv. afspraak vergeten), kunnen ze in het onderzoek blijven en opnieuw met hetzelfde regime worden voorbereid zolang hun volgende colonoscopie niet binnen de komende twee weken is gepland. Voor proefpersonen die lopende studiedeelname weigeren, kunnen ze zich terugtrekken en contact opnemen met hun arts.

3.4 Verzameling van basislijngegevens

1. Leeftijd
2. Geslacht
3. Gewicht
4. Hoogte
5. Moedertaal
6. Hoogste opleidingsniveau
7. Het vermogen van de patiënt om de richtlijnen voor darmvoorbereiding thuis te begrijpen en op te volgen, zoals beoordeeld door het onderzoekspersoneel (J/N)
8. Charlson comorbiditeitsindexscore (24)

7. Prikkelbaredarmsyndroom volgens ROME III-criteria (25) 8. Functionele constipatie volgens ROME III-criteria (25) 9. Neurologische aandoeningen: de ziekte van Parkinson, multiple sclerose, hersenverlamming, overige 10. Eerdere buik-/bekkenoperatie 11. Gevestigde diagnose van inflammatoire darmziekte. 12. Medicatiegebruik 13. Informatie over indexcolonoscopie

1. Communicatiemethode voor indexcolonoscopie
2. Darmvoorbereiding gebruikt
3. Gebruik van gesplitste darmvoorbereiding (J/N)
4. Heeft de patiënt het voorgeschreven dieet gevolgd (J/N)
5. Heeft de patiënt darmvoorbereidingsmedicatie ingenomen zoals voorgeschreven (J/N)
6. Onderwerp bereidheid om de voorbereiding van de indexdarm te herhalen
7. Proefpersoonincontinentie & reistijd met indexdarmvoorbereiding 14. Indicatie voor indexcolonoscopie (screening, surveillance, diagnostiek)

3.5 Statistische overwegingen De steekproefomvang werd als volgt berekend. Uitgaande van een geschiktheid van 70% onder degenen die zijn gerandomiseerd naar regime A, 87,5% geschiktheid van degenen die zijn gerandomiseerd naar regime B, een significantie van 0,05 en een power van 0,8, zijn er 85 patiënten nodig in elke groep (totaal = 170). Op basis van de bestaande literatuur werd een adequaatheidspercentage van 70% gekozen.(19, 20) Bijkomende factoren waarmee rekening is gehouden om tot dit cijfer te komen, zijn onder meer het ontbreken van gesplitste dosering gebruikt bij de indexcolonoscopie (19), onvoldoende inname van PEG bij de indexcolonoscopie (20) en de uitvoering van de tweede colonoscopie binnen een week na de eerste .(20) Een adequaatheidspercentage van 87,5% werd geselecteerd op basis van een relatieve toename van 25% in geschiktheid om als klinisch significant te worden beschouwd. Op basis van een beoogde steekproefomvang van 170 en een voorzichtige uitval van 15% zijn er 196 proefpersonen nodig voor het onderzoek.

Beschrijvende statistieken worden gerapporteerd als gemiddelde (SD), mediaan (bereik) en verhoudingen, indien van toepassing. Gegevens zullen worden geanalyseerd als intention-to-treat en hypothesetesten uitgevoerd met t-test, chi-kwadraat en Fisher's exact-test, indien van toepassing. Vooraf geplande secundaire analyses omvatten analyse per protocol, stratificatie op tijdstip van colonoscopie (dwz. ochtend- versus middagprocedures), en stratificatie door gebruikte initiële darmvoorbereiding.