Multizentrische fehlgeschlagene Darmvorbereitung RCT (B-CLEANR)

ZWECK

Der Zweck dieser multizentrischen, randomisierten klinischen Studie besteht darin, zwei Darmvorbereitungsschemata für Patienten zu vergleichen, die es versäumen, ihren Dickdarm während ihrer Index-Koloskopie zu reinigen. Obwohl es bereits viele klinische Studien gibt, die die optimale Darmvorbereitung für die Koloskopie im Allgemeinen untersuchen, befasst sich überraschenderweise keine davon mit Patienten, bei denen die Darmvorbereitung in der Vergangenheit fehlgeschlagen ist. Das Versäumnis, eine Darmvorbereitung zu erreichen, ist das Ergebnis komplexer Faktoren, einschließlich der zugrunde liegenden Dysmotilität des Dickdarms, Komorbiditäten und gleichzeitiger Medikamenteneinnahme, und ist selten das Ergebnis einer Nichteinhaltung durch den Patienten.(1) Angesichts der Häufigkeit einer unzureichenden Darmvorbereitung, ihrer negativen Auswirkungen auf die Qualität der Koloskopie, des erhöhten Risikos für unerwünschte Ereignisse und der Notwendigkeit, das Verfahren zu wiederholen, besteht ein wichtiger Bedarf für die öffentliche Gesundheit, diese Frage dringend anzugehen.(1) Diese Studie wird viele der gleichen Methoden und Forscher wie eine laufende kanadische multizentrische Studie mit dem Titel "The Bowel CLEAnsing: a National initiative (B-CLEAN)" verwenden, jedoch in einem kleineren Maßstab, um diese Frage zu beantworten.

HINTERGRUND

Eine angemessene Darmvorbereitung ist eine Voraussetzung für eine qualitativ hochwertige Koloskopie und wird benötigt, um die Visualisierung der Darmschleimhaut zu maximieren.(1-4) Leider ist eine unzureichende Darmvorbereitung häufig und tritt Berichten zufolge in 4 % bis 17 % der Fälle auf (5-12). Verfahren mit schlechter Vorbereitung sind mit größerer Wahrscheinlichkeit unvollständig, haben ein unerwünschtes Ereignis und entdecken mit geringerer Wahrscheinlichkeit Polypen.(1, 9, 13) Wiederholte Koloskopien innerhalb eines Jahres haben bei diesen Patienten eine Übersehensrate von 36 % für fortgeschrittene Adenome gezeigt.(12) Cancer Care Ontario und andere Gesundheitsbehörden der Provinzen erkennen die Bedeutung einer qualitativ hochwertigen Koloskopie an und verfolgen nun die Angemessenheitsquoten für die Darmvorbereitung.

Bei schlechter Darmvorbereitung muss die Darmspiegelung wiederholt werden, wodurch die Patienten einem weiteren invasiven Eingriff ausgesetzt werden und zusätzliche Kosten für das Gesundheitssystem entstehen. Obwohl gesundheitsökonomische Daten zur Anwendung der Koloskopie in Kanada spärlich sind, ist ein anschauliches Beispiel aus den Vereinigten Staaten möglich. Geht man davon aus, dass in den Vereinigten Staaten jährlich 14,2 Millionen Screening-Koloskopien durchgeführt werden (14), von denen 5 % eine unzureichende Darmvorbereitung aufweisen (6, 8), müssen insgesamt 710.000 Koloskopien wiederholt werden, was Kosten in Höhe von 763 Millionen Dollar pro Person verursacht Fallkosten von 1.075 $.(15) Dies ist wahrscheinlich eine Unterschätzung der tatsächlichen Kosten aufgrund des Ausschlusses von Koloskopien ohne Screening in der Berechnung und der Verwendung einer niedrigen Kostenschätzung für die Koloskopie auf der Grundlage des Nationwide Colonoscopy Program for the Uninsured.(15)

Es gibt zahlreiche Definitionen für unzureichende Darmvorbereitung, und die mangelnde Spezifität des Begriffs trägt zu der unterschiedlichen Inzidenz unzureichender Darmvorbereitung bei, über die in der Literatur berichtet wird. Die Boston Bowel Preparation Scale (BBPS) ist ein benutzerfreundliches validiertes Maß, das auf drei Kolonsegmentwerten (rechts, quer, links, jeweils zwischen 0 und 3 bewertet) basiert und zu einem Gesamtwert zwischen 0 und 9 summiert wird. (16 , 17) (Anhang A) Die Angemessenheit wurde kürzlich in einer großen Studie mit 2.516 Patienten, die sich einer Koloskopie in 36 Zentren unterzogen, mit einem Gesamtscore von ≥ 6 und/oder allen Segmentscores von ≥ 2 formell definiert.(18)

Die optimale Darmvorbereitung für die wiederholte Koloskopie bei Patienten, bei denen die anfängliche Vorbereitung fehlgeschlagen ist, ist nicht bekannt. Häufig wird jedoch eine Kombination aus einem Stimulans wie Bisacodyl und einem größeren Volumen eines elektrolyt- und flüssigkeitsausgeglichenen osmotischen Abführmittels wie PEG verwendet. In einer aktuellen Fallserie identifizierten Ibanez et al.(19) 83 Patienten mit unzureichender Darmvorbereitung bei ihrer Index-Koloskopie. 51 Patienten stimmten einer wiederholten Koloskopie unter Verwendung eines „intensiven“ Regimes zu, das aus einer ballaststoffarmen Diät, Bisacodyl und 3 l Polyethylenglykol (PEG) mit aufgeteilter Dosis bestand. Unter Verwendung dieses Schemas hatten 90 % eine angemessene Darmvorbereitung bei der zweiten Koloskopie. Allerdings wurde die Darmvorbereitung bei der Index-Koloskopie bei der Mehrzahl der Patienten nicht in Split-Dose-Weise verabreicht, was heute aufgrund der überlegenen Reinigung der Standard in der Praxis ist, und das Fehlen einer Kontrollgruppe macht eine genaue Bewertung der Wirksamkeit unmöglich. (1) In einer anderen Studie wurde Patienten mit unzureichender Darmvorbereitung nach geteilter PEG-Dosis (4 l) am selben Tag nach der Einnahme von weiteren 2 l PEG eine erneute Koloskopie oder 1 Woche später eine Koloskopie mit einer ballaststoffarmen Diät, Bisacodyl und 4 l geteilter PEG-Dosis angeboten .(20) Es gab keinen Unterschied in der Angemessenheit der Darmvorbereitung, obwohl 20 % der Fälle immer noch unzureichend waren und die fehlende Randomisierung und Verblindung die Gültigkeit dieser Ergebnisse bedrohen.

Aufgrund des Fehlens klinischer Studien besteht bis heute kein Konsens bezüglich des optimalen Darmvorbereitungsschemas für Patienten mit unzureichender Reinigung. Angesichts der Tatsache, dass 4 % bis 17 % der Koloskopien eine unzureichende Darmvorbereitung aufweisen, besteht ein erheblicher Bedarf für die öffentliche Gesundheit, dieses Problem anzugehen. (5-12, 21-23) Für diese Patienten ist ein hochwirksames und dennoch verträgliches Darmvorbereitungsschema erforderlich, um eine angemessene Reinigung für ihren nächsten Eingriff sicherzustellen. Das Ziel dieser multizentrischen, randomisierten klinischen Studie besteht darin, die Wirksamkeit zweier Behandlungsschemata bei der Erzielung einer angemessenen Darmvorbereitung nach erfolgloser Reinigung bei der Index-Koloskopie zu vergleichen.

PROJEKTBESCHREIBUNG

3.1 Studiendesign, Randomisierung und Verblindung Diese multizentrische, randomisierte klinische Studie vergleicht zwei Darmvorbereitungsschemata für Patienten, bei denen die Darmvorbereitung bereits bei ihrer Indexkoloskopie fehlgeschlagen ist, definiert als unzureichende Visualisierung, um Läsionen > 5 mm zu erkennen, und die ein verkürztes Koloskopieintervall erfordern infolge. Diese klinische Definition einer fehlgeschlagenen Darmvorbereitung wurde anstelle der BBPS gewählt, da letztere je nach Endoskopiker möglicherweise nicht aus der Indexkoloskopie verfügbar ist. Wenn möglich, wird jedoch der BBPS bei der Indexkoloskopie aufgezeichnet. Insgesamt vier Zentren aus der ursprünglichen B-CLEAN-Studiengruppe haben ihre Teilnahme zugesagt (Anhang E).

Die Probanden werden randomisiert einem von 2 Armen zugeteilt (Einzelheiten siehe „3.2 Auswahl der Darmvorbereitungsschemata“). Die Randomisierung erfolgt zentral unter Verwendung von Research Electronic Data Capture (REDCap) in einer 1:1-Zuteilung in Blöcke unterschiedlicher Größe, geschichtet nach Standorten. Darüber hinaus erfolgt die Dateneingabe online über REDCap.

Die Verblindung des Endoskopikers wird strikt durchgesetzt. Endoskopiker müssen gegenüber der Darmvorbereitung des Probanden blind bleiben, bis sie den Abschnitt zur Darmsauberkeit des CRF abgeschlossen haben. Die Probanden werden gebeten, die Darmvorbereitung nicht mit Mitarbeitern der Endoskopieabteilung zu besprechen, außer mit dem Forschungspersonal, bis die Bewertung der Koloskopievorbereitung durch den Endoskopiker abgeschlossen ist. Leider ist eine Verblindung des Patienten (z. Doppelverblindung) ist aufgrund der Volumenunterschiede zwischen den beiden Darmvorbereitungsschemata nicht möglich.

3.2 Auswahl der Darmvorbereitungsschemata Schema A: 4 l PegLyte + 15 mg Bisacodyl Schema B: 6 l PegLyte + 15 mg Bisacodyl

Es gibt keine Standard-Darmvorbereitung, die nach einer Koloskopie mit fehlgeschlagener Darmvorbereitung verwendet wird. Schema A wurde von Ibanez et al. (19) angepasst, die ein Schema bestehend aus 3 l Polyethylenglycol (PEG) und 10 mg Bisacodyl mit angemessener Wirksamkeit verwendeten. In unserer Studie wird 4 l PEG anstelle von 3 l verwendet, um eine Reduzierung der PEG-Menge zu vermeiden, die von denjenigen konsumiert wird, die ursprünglich bei ihrer Index-Koloskopie mit 4 l PegLyte präpariert wurden. 15 mg Bisacodyl wurden anstelle von 10 mg verwendet, um die Konsistenz mit der in BiPegLyte verwendeten Dosierung zu gewährleisten. Dieses Regime ist etwas intensiver als die Standard-Darmvorbereitung, da zusätzlich 2 l PEG im Vergleich zu BiPegLyte und 15 mg Bisacodyl im Vergleich zu 4 l PegLyte hinzugefügt werden.

Regime B wurde von Kim et al. (20) als intensiveres, aber verträglicheres Regime übernommen. Bei diesem Schema werden 6 l PEG mit 15 mg Bisacodyl kombiniert.

3.3 Darmvorbereitung und Koloskopie Die Probanden werden in einer 1:1-Zuteilung entweder Schema A oder B randomisiert. Unabhängig von der Randomisierung werden die Probanden angewiesen, 2 Tage lang eine ballaststoffarme Diät einzuhalten, gefolgt von einer Diät mit klaren Flüssigkeiten für 24 Stunden vor der geplante Koloskopie. Die Zeit und Menge an PEG, die die Probanden einnehmen, hängt von der Randomisierung ab (ANHANG B) Um die Therapietreue der Patienten zu optimieren, erhalten alle Teilnehmer ein Handout mit ihren spezifischen Anweisungen zur Darmvorbereitung basierend auf ihrer Randomisierung.

Alle Koloskopien werden innerhalb von 12 Wochen nach der Randomisierung durchgeführt, jedoch nicht innerhalb von 2 Wochen nach der Indexkoloskopie (d. h. Auswaschphase aus der Indexdarmvorbereitung). Die Verfahren werden gemäß den örtlichen Standardarbeitsanweisungen durchgeführt. Alle teilnehmenden Endoskopiker absolvieren vor Beginn der Studie unter http://www.bmc.org/gastroenterology/research.htm eine standardisierte Schulung und Kalibrierung in der Verwendung der Boston Bowel Preparation Scale. Ein Ausbildungsnachweis wird an die Koordinierungsstelle geschickt.

Für Probanden, die nach der Randomisierung nicht zur Koloskopie erscheinen (d. h. Termin vergessen), können sie in der Studie bleiben und erneut mit dem gleichen Schema vorbereitet werden, solange ihre nächste Darmspiegelung nicht innerhalb der nächsten zwei Wochen geplant ist. Probanden, die eine laufende Studienteilnahme ablehnen, können sich zurückziehen und sich an ihren Arzt wenden.

3.4 Basisdatenerhebung

1. Alter
2. Geschlecht
3. Gewicht
4. Höhe
5. Muttersprache
6. Höchster Bildungsstand
7. Fähigkeit des Patienten, die Anweisungen zur Darmvorbereitung zu Hause zu verstehen und zu befolgen, wie vom Forschungspersonal beurteilt (J/N)
8. Charlson-Komorbiditätsindex-Score (24)

7. Reizdarmsyndrom nach ROME-III-Kriterien (25) 8. Funktionelle Obstipation nach ROME-III-Kriterien (25) 9. Neurologische Erkrankungen: Morbus Parkinson, Multiple Sklerose, Zerebralparese, andere 10. Frühere Bauch-/Beckenoperationen 11. Etablierte Diagnose entzündlicher Darmerkrankungen. 12. Medikamenteneinnahme 13. Informationen zur Indexkoloskopie

1. Kommunikationsmethode für die Indexkoloskopie
2. Darmvorbereitung verwendet
3. Verwendung von Split-Dose-Darmpräparaten (J/N)
4. Hat der Patient die Diät wie vorgeschrieben befolgt (J/N)
5. Hat der Patient die Medikamente zur Darmvorbereitung wie verschrieben eingenommen (J/N)
6. Bereitschaft des Subjekts, die Indexdarmvorbereitung zu wiederholen
7. Thema Inkontinenz & Reisezeit mit Index Darmvorbereitung 14. Indikation zur Indexkoloskopie (Screening, Überwachung, Diagnostik)

3.5 Statistische Erwägungen Die Stichprobengröße wurde wie folgt berechnet. Unter der Annahme einer Angemessenheit von 70 % bei denen, die auf Schema A randomisiert wurden, einer Angemessenheit von 87,5 % bei denjenigen, die auf Schema B randomisiert wurden, einer Signifikanz von 0,05 und einer Power von 0,8, sind 85 Patienten in jeder Gruppe erforderlich (insgesamt = 170). Basierend auf der vorhandenen Literatur wurde eine Angemessenheitsquote von 70 % gewählt.(19, 20) Zusätzliche Faktoren, die bei der Ermittlung dieser Zahl berücksichtigt wurden, sind das Fehlen einer geteilten Dosierung bei der Index-Koloskopie (19), eine unzureichende Einnahme von PEG bei der Index-Koloskopie (20) und die Durchführung der zweiten Koloskopie innerhalb einer Woche nach der ersten .(20) Eine Angemessenheitsrate von 87,5 % wurde basierend auf einer relativen Zunahme der Angemessenheit um 25 % ausgewählt, um als klinisch signifikant zu gelten. Basierend auf einer angestrebten Stichprobengröße von 170 und einem konservativen Dropout von 15 % sind 196 Probanden für die Studie erforderlich.

Deskriptive Statistiken werden gegebenenfalls als Mittelwert (SD), Median (Spanne) und Anteile angegeben. Die Daten werden als „intention-to-treat“ analysiert und Hypothesentests mit dem t-Test, dem Chi-Quadrat-Test und dem exakten Test nach Fisher durchgeführt. Vorgeplante Sekundäranalysen umfassen eine Per-Protocol-Analyse, eine Stratifizierung nach Zeitpunkt der Koloskopie (d. h. morgens versus nachmittägliche Verfahren) und Stratifizierung nach verwendeter anfänglicher Darmvorbereitung.