Dyb hjernestimulation til autonome symptomer og gangsymptomer ved multipel systematrofi (STAG-MSA)

PROJEKTETS MÅL OG VIGTIGHED

Multipel systematrofi (MSA) er en form for Parkinsonisme og er en neurodegenerativ tilstand, der er karakteriseret ved gang og autonomt svigt. MSA-symptomer reagerer generelt dårligt på medicin, der behandler Parkinsons sygdom (PD), og derfor er symptomkontrol vanskelig.

Målet er at vurdere virkningerne af dyb hjernestimulering (DBS) af pedunculopontine nucleus (PPN) på autonome symptomer og gangsymptomer for at vise, at det forbedrer livskvaliteten hos patienter med MSA.

Sekundære mål er at vurdere virkningerne af stimulation på autonome parametre (kardiovaskulær og blærefunktion) såvel som rutineparametrene for bevægelsesforstyrrelsen (gang, frysning og fald osv.).

Derudover er der en mekanistisk komponent i undersøgelsen, der ser på både perifer autonom aktivitet og hjernenetværk forbundet med stimulering.

BAGGRUND OG ARBEJDE DER FØRER OP TIL PROJEKTET

DBS er en rutinemæssig behandling af bevægelsesforstyrrelser som Parkinsons sygdom og dystoni. MSA er en 'Parkinsonisk' tilstand, der ligner PD og er en progressiv, uhelbredelig, neurodegenerativ tilstand karakteriseret ved en kombination af Parkinsonisme, ataksi og autonom svigt. Autonom dysfunktion er det fremtrædende træk hos halvdelen af ​​patienter, der har Parkinsonisme eller ataksi dominerende MSA.

Mens DBS nogle gange udføres til behandling af MSA, er det primære resultatmål sædvanligvis det motoriske resultat, på trods af at de autonome symptomer kan være den dominerende faktor i at forårsage nedsat livskvalitet. Dette skyldes, at DBS traditionelt bruges til at kontrollere motoriske symptomer, og udforskningen af ​​dets virkninger på den autonome funktion er relativt ny og pioneret af vores gruppe. De mest almindelige klager forårsaget af autonom dysfunktion i MSA er relateret til ortostatisk hypotension og neurogen blære, som begge er blevet undersøgt af efterforskerne tidligere.

En del af formålet med denne undersøgelse er at se på ortostatiske BP-forandringer med og uden stimulering og se, om disse forbedres af DBS. Blæredysfunktion omfatter inkontinens og ufuldstændig tømning. Disse vil blive undersøgt ved hjælp af urodynamisk testning med en standardprotokol. Andre 'autonome' problemer omfatter søvnforstyrrelser, træningsintolerance og problemer med termoregulering og svedtendens. Disse vil blive fanget ved hjælp af spørgeskemaer.

Med hensyn til det mål, der bruges til DBS, er et veletableret mål til at forbedre gang- og posturale abnormiteter ved PD den pedunculopontine nucleus (PPN). Efterforskerne har tidligere vist, at PPN også er et hjerneområde, der, når det stimuleres, forbedrer blærefunktionen hos disse patienter. De har også vist (upublicerede data), at PPN-stimulering reducerer posturalt fald i BP hos en gruppe PD-patienter, der primært behandles for gang- og posturale problemer. Det er også blevet vist, at stimulering af et beslægtet hjerneområde kan forbedre ortostatisk hypotension.

Mekanistiske Studier

Disse er vigtige for at forstå, hvordan PPN DBS ændrer den autonome funktion. Tidligere har efterforskerne undersøgt virkningerne af central stimulering af den subthalamiske kerne og det periaqueductale gråområde (blandt andre) på perifer sympatisk nerveaktivitet. Disse teknikker (muskel sympatisk nerveaktivitet (MSNA)) vil blive anvendt i den aktuelle undersøgelse for at finde ud af, om PPN DBS ændrer aktiviteten i det perifere sympatiske nervesystem.

For at se på centrale mekanismer vil to teknikker blive brugt. For det første opnås diffusionstensorbilleddannelse rutinemæssigt som en del af kirurgisk planlægning. Hypotesen er, at forbindelser fra PPN til områder, der er en del af det centrale autonome netværk, er vigtige for at påvirke den autonome kontrol. Ved at se på kanaler til og fra målområdet vil det blive undersøgt, om forbindelser til den rostroventrolaterale medulla (RVLM) har betydning for ændringer i MSNA. RVLM er et vigtigt område, der modtager feedback fra periferien og er igen påvirket af højere centre.

En anden del af undersøgelsen af ​​den centrale mekanisme vil bruge MEG-scanning. Efterforskerne har tidligere anvendt denne teknik på patienter, der har gennemgået DBS. Undersøgeren er interesseret i, om PPN DBS ændrer kortikal aktivitet, både i insula og anterior cingulate cortex (disse er vigtige i autonom kontrol) og også den motoriske cortex (vigtig for motorisk kontrol).

NØGLEMETODOLOGIER OG TEKNIKKER

Rekruttering

Patienter vil blive identificeret i en bevægelsesforstyrrelsesklinik af en konsulterende neurolog. Hvis de beslutter sig for at deltage, vil de deltage for at fortsætte med samtykkeprocessen og baseline-målingerne. Vejen for hver deltager gennem undersøgelsen vil følge et standardiseret mønster, der i det væsentlige er identisk med det forløb, som nuværende DBS-patienter for alle bevægelsesforstyrrelsesindikationer går igennem.

Baseline vurderinger

1. Spørgeskemaer

   1. EQ-5D - livskvalitetsspørgeskema
   2. UMSARS - Unified MSA rating scale
   3. Freezing of Gait (FOG) spørgeskema
   4. Autonome spørgeskema
   5. Falls dagbog
2. Neuropsykologisk vurdering. Inkluderer HAD, FLP og MOCA spørgeskemaer og interview.
3. MR-scanning med DTI. Dette er rutine for kirurgisk planlægning.
4. Ganganalyse. Patienterne vil blive bedt om at gå langs et specielt ganggulv, som vil give os mulighed for at få specifikke parametre vedrørende deres gang.

5. Urodynamik og kardiovaskulære tests

   1. Urodynamik

      'Guldstandarden' er videourodynamik. Dette involverer urethral kateterisation og indsættelse af en rektal sonde og målinger af detrusortryk, blærekapacitet, refluks, sensorisk trang og tømningsforskelle såsom urinstrømshastighed. Patienter, der ikke er villige til at gennemgå disse tests, vil stadig udfylde tømningsdagbøger og urinsymptomspørgeskemaer, der er en del af ovenstående spørgeskemaer.

   2. Vippebord test

      Patienterne vil gennemgå kontinuerlig EKG-monitorering, mens de står oprejst og derefter, mens de vippes til liggende stilling ved hjælp af vippebordet. Ændringer i puls, pulsvariabilitet og blodtryk vil blive registreret og integreret ved hjælp af vores analyseprogram.

   3. Ambulant BP

Dette indebærer, at man bærer en blodtryksmanchet i 24 timer, som vil blive timet med de andre baseline-vurderinger, eller, hvis deltageren foretrækker det, kan dette gøres derhjemme.

Efterfølgende besøg

1. Kirurgi

   Dette vil følge rutinemæssig klinisk praksis. Elektroder vil blive implanteret under generel bedøvelse ved hjælp af en standard stereotaktisk ramme. Elektroder vil blive eksternaliseret til en uges kliniske test. I løbet af testugen vil prioriteringen være at titrere stimulatoren for kliniske effekter. Yderligere ganganalyse, vippebordstest og ambulatorisk BP kan bruges til at informere om parameterindstillinger. Derudover kan vi udføre lokale feltpotentiale optagelser (registrering af elektrisk aktivitet fra elektroderne) under disse tests. Dette vil give information om, hvordan PPN'en reagerer på bevægelse og hældning osv. I slutningen af ​​en uge udføres en anden procedure for at indsætte den implanterbare impulsgenerator (batteriet). De vender kun tilbage efter 6 uger til stimulatortitrering (dette er en del af rutineplejen).

2. 3 måneders primær resultatopfølgning

   1. Spørgeskemaer (afsnit 1 og 2 i baseline-vurderinger ovenfor) vil blive udført som ved baseline, bortset fra at den fulde neuropsykologiske vurdering ikke vil blive udført (kun HADS, FLP og MOCA).
   2. Følgende tests vil blive gentaget til og fra stimulering; i) Urodynamik ii) Vippebordstest iii) Ganganalyse
   3. Deltagerne vil deltage for en anden dag og vil gennemgå to yderligere tests ON og OFF stimulation

   jeg. Magnetoencefalografi (MEG) scanning. Dette registrerer kortikale signaler TIL og FRA stimulering med det formål at demonstrere, hvordan PPN-undertrykkelse eller excitation ændrer kortikal aktivitet, især i områder, der er vigtige for autonom og motorisk kontrol ii. MSNA (mikroneurografi). Denne teknik indebærer indsættelse af to meget fine nåle (30-40 mikron i diameter) under knæet. Den første vil optage direkte fra den fælles peronealnerve, mens den anden vil ligge subkutant som reference. Dette er en etableret teknik til måling af perifer sympatisk aktivitet. Neurogrammer vil blive optaget med stimulering ON og derefter OFF under det samme møde. Formålet er at fastslå, om eventuelle ændringer i autonom symptomatologi er korreleret med ændringer i sympatisk nerveaktivitet, og derved tilvejebringer en virkningsmekanisme.

   iii. Søvn EEG undersøgelser med varierende stimulering TIL og FRA for at undersøge rollen af ​​PPN i søvnstadier og EEG bølgeformer.