Dyp hjernestimulering for autonome og gangsymptomer ved multippel systematrofi (STAG-MSA)

PROSJEKTETS MÅL OG VIKTIGHET

Multippel systematrofi (MSA) er en form for parkinsonisme og er en nevrodegenerativ tilstand som er preget av gang og autonom svikt. MSA-symptomer reagerer generelt dårlig på legemidler som behandler Parkinsons sykdom (PD), og derfor er symptomkontroll vanskelig.

Målet er å vurdere effekten av dyp hjernestimulering (DBS) av pedunculopontine nucleus (PPN) på autonome symptomer og gangsymptomer for å vise at det forbedrer livskvaliteten hos pasienter med MSA.

Sekundære mål er å vurdere effekten av stimulering på autonome parametere (kardiovaskulær og blærefunksjon) samt rutineparametere for bevegelsesforstyrrelsen (gang, frysing og fall osv.).

I tillegg er det en mekanistisk komponent i studien som ser på både perifer autonom aktivitet og hjernenettverk assosiert med stimulering.

BAKGRUNN OG ARBEID FREM TIL PROSJEKTET

DBS er en rutinebehandling for bevegelsesforstyrrelser som Parkinsons sykdom og dystoni. MSA er en 'Parkinsonisk' tilstand som ligner på PD og er en progressiv, uhelbredelig, nevrodegenerativ tilstand preget av en kombinasjon av parkinsonisme, ataksi og autonom svikt. Autonom funksjonssvikt er det som presenterer seg hos halvparten av pasientene som har Parkinsonisme eller ataksi dominerende MSA.

Mens DBS noen ganger utføres for behandling av MSA, er det primære utfallsmålet vanligvis det motoriske utfallet, til tross for at de autonome symptomene kan være den dominerende faktoren for å forårsake redusert livskvalitet. Dette er fordi DBS tradisjonelt brukes til å kontrollere motoriske symptomer, og utforskningen av dens effekter på autonom funksjon er relativt ny, og banebrytende av vår gruppe. De vanligste plagene forårsaket av autonom dysfunksjon ved MSA er relatert til ortostatisk hypotensjon og nevrogen blære, som begge har blitt studert av etterforskerne tidligere.

En del av målet med denne studien er å se på ortostatiske BP-endringer med og uten stimulering og se om disse forbedres av DBS. Blæredysfunksjon inkluderer inkontinens og ufullstendig tømming. Disse vil bli undersøkt ved hjelp av urodynamisk testing, med standard protokoll. Andre "autonome" problemer inkluderer søvnforstyrrelser, treningsintoleranse og problemer med termoregulering og svette. Disse vil bli fanget opp ved hjelp av spørreskjemaer.

Når det gjelder målet som brukes for DBS, er pedunculopontine nucleus (PPN) et veletablert mål for å forbedre gang- og posturale abnormiteter ved PD. Etterforskerne har tidligere vist at PPN også er et hjerneområde som, når det stimuleres, forbedrer blærefunksjonen hos disse pasientene. De har også vist (upubliserte data) at PPN-stimulering reduserer posturalt fall i BP hos en gruppe PD-pasienter som primært behandles for gang- og posturale problemer. Det har også vist seg at stimulering av et relatert hjerneområde kan forbedre ortostatisk hypotensjon.

Mekanistiske studier

Disse er viktige for å forstå hvordan PPN DBS endrer autonom funksjon. Tidligere har etterforskerne studert effekten av sentral stimulering av den subthalamiske kjernen og det periakveduktale grå området (blant annet) på perifer sympatisk nerveaktivitet. Disse teknikkene (muskel sympatisk nerveaktivitet (MSNA)) vil bli brukt i den nåværende studien for å finne ut om PPN DBS endrer aktiviteten i det perifere sympatiske nervesystemet.

For å se på sentrale mekanismer vil to teknikker bli brukt. For det første oppnås diffusjonstensoravbildning rutinemessig som en del av kirurgisk planlegging. Hypotesen er at forbindelser fra PPN til områder som inngår i det sentrale autonome nettverket er viktig for å påvirke autonom kontroll. Ved å se på trakter til og fra målområdet vil det undersøkes om koblinger til rostroventrolateral medulla (RVLM) er viktig for endringer i MSNA. RVLM er et viktig område som får tilbakemeldinger fra periferien og er igjen påvirket av høyere sentre.

En andre del av den sentrale mekanismestudien vil bruke MEG-skanning. Etterforskerne har tidligere brukt denne teknikken på pasienter som har gjennomgått DBS. Utforskeren er interessert i om PPN DBS endrer kortikal aktivitet, både i insula og anterior cingulate cortex (disse er viktige ved autonom kontroll) og også den motoriske cortex (viktig for motorisk kontroll).

NØKKEL METODOLOGI OG TEKNIKK

Rekruttering

Pasienter vil bli identifisert i en bevegelsesforstyrrelsesklinikk av en nevrolog. Hvis de bestemmer seg for å delta, vil de delta for å fortsette med samtykkeprosessen og grunnlinjemålinger. Veien for hver deltaker gjennom studien vil følge et standardisert mønster som i hovedsak er identisk med veien som nåværende DBS-pasienter for alle bevegelsesforstyrrelsesindikasjoner går gjennom.

Grunnlinjevurderinger

1. Spørreskjemaer

   1. EQ-5D - livskvalitetsspørreskjema
   2. UMSARS - Unified MSA rating scale
   3. Freezing of Gait (FOG) spørreskjema
   4. Autonomt spørreskjema
   5. Falls dagbok
2. Nevropsykologisk vurdering. Inkluderer HAD, FLP og MOCA spørreskjemaer og intervju.
3. MR-skanning med DTI. Dette er rutine for kirurgisk planlegging.
4. Ganganalyse. Pasienter vil bli bedt om å gå langs et spesielt ganggulv som vil tillate oss å få spesifikke parametere angående deres gangart.

5. Urodynamikk og kardiovaskulære tester

   1. Urodynamikk

      'Gullstandarden' er videourodynamikk. Dette innebærer urethral kateterisering og innsetting av en rektal sonde og målinger av detrusortrykk, blærekapasitet, refluks, sensorisk trang og tømningsforskjeller som urinstrømshastighet. Pasienter som ikke er villige til å gjennomgå disse testene, vil fortsatt fylle ut tømmedagbøker og spørreskjemaer om urinsymptomer som er en del av spørreskjemaene oppført ovenfor.

   2. Vippebord tester

      Pasienter vil gjennomgå kontinuerlig EKG-overvåking mens de står oppreist og deretter mens de vippes til liggende stilling ved hjelp av vippebordet. Endringer i hjertefrekvens, hjertefrekvensvariasjoner og blodtrykk vil bli registrert og integrert ved hjelp av vårt analyseprogram.

   3. Ambulant BP

Dette innebærer å bruke en blodtrykksmansjett i 24 timer, som vil bli tidsbestemt med de andre baseline-vurderingene, eller, hvis deltakeren foretrekker det, kan dette gjøres hjemme.

Etterfølgende besøk

1. Kirurgi

   Dette vil følge rutinemessig klinisk praksis. Elektroder vil bli implantert under generell anestesi ved bruk av en standard stereotaktisk ramme. Elektroder vil bli eksternalisert for en uke med klinisk testing. I løpet av testuken vil prioriteringen være å titrere stimulatoren for kliniske effekter. Ytterligere ganganalyse, tiltbordtester og ambulatorisk BP kan brukes til å informere om parameterinnstillinger. I tillegg kan vi utføre lokale feltpotensialopptak (registrering av elektrisk aktivitet fra elektrodene) under disse testene. Dette vil gi informasjon om hvordan PPN reagerer på bevegelse og tilt osv. På slutten av en uke vil en ny prosedyre bli utført for å sette inn den implanterbare pulsgeneratoren (batteriet). De kommer tilbake etter 6 uker for kun stimulatortitrering (dette er en del av rutinemessig behandling).

2. 3 måneders primær resultatoppfølging

   1. Spørreskjemaer (seksjon 1 og 2 i baseline-vurderinger ovenfor) vil bli utført som ved baseline, bortsett fra at den fullstendige nevropsykologiske vurderingen ikke vil bli utført (bare HADS, FLP og MOCA).
   2. Følgende tester vil bli gjentatt på og av stimulering; i) Urodynamikk ii) Vippebordtester iii) Ganganalyse
   3. Deltakerne vil delta for en andre dag og vil gjennomgå ytterligere to tester PÅ og AV stimulering

   Jeg. Magnetoencefalografi (MEG) skanning. Dette registrerer kortikale signaler PÅ og AV stimulering med sikte på å demonstrere hvordan PPN-undertrykkelse eller eksitasjon endrer kortikal aktivitet, spesielt i områdene som er viktige for autonom og motorisk kontroll ii. MSNA (mikroneurografi). Denne teknikken innebærer innføring av to veldig fine nåler (30-40 mikron i diameter) under kneet. Den første vil ta opp direkte fra den felles peronealnerven, mens den andre vil ligge subkutant som referanse. Dette er en etablert teknikk for å måle perifer sympatisk aktivitet. Nevrogrammer vil bli registrert med stimulering PÅ og deretter AV under samme sitting. Målet er å fastslå om eventuelle endringer i autonom symptomatologi er korrelert med endringer i sympatisk nerveaktivitet, og derved gi en virkningsmekanisme.

   iii. Søvn EEG-studier med varierende stimulering PÅ og AV for å undersøke rollen til PPN i søvnstadier og EEG-bølgeformer.