Tiefenhirnstimulation für autonome und Gangsymptome bei multipler Systematrophie (STAG-MSA)

ZIELE DES PROJEKTS UND BEDEUTUNG

Multiple Systematrophie (MSA) ist eine Form des Parkinsonismus und eine neurodegenerative Erkrankung, die durch Gang und autonomes Versagen gekennzeichnet ist. MSA-Symptome sprechen im Allgemeinen schlecht auf Arzneimittel an, die die Parkinson-Krankheit (PD) behandeln, und daher ist die Symptomkontrolle schwierig.

Ziel ist es, die Auswirkungen der Tiefenhirnstimulation (THS) des Nucleus pedunculopontine (PPN) auf autonome und Gangsymptome zu bewerten, um zu zeigen, dass sie die Lebensqualität von Patienten mit MSA verbessert.

Sekundäre Ziele sind die Beurteilung der Auswirkungen der Stimulation auf autonome Parameter (Herz-Kreislauf- und Blasenfunktion) sowie auf die Routineparameter der Bewegungsstörung (Gang, Freezing und Stürze etc.).

Darüber hinaus gibt es eine mechanistische Komponente der Studie, die sowohl die periphere autonome Aktivität als auch die mit der Stimulation verbundenen Gehirnnetzwerke untersucht.

HINTERGRUND UND VORARBEITEN ZUM PROJEKT

DBS ist eine Routinebehandlung für Bewegungsstörungen wie Parkinson und Dystonie. MSA ist eine „Parkinson-Erkrankung“, ähnlich der Parkinson-Krankheit, und ist eine fortschreitende, unheilbare, neurodegenerative Erkrankung, die durch eine Kombination aus Parkinsonismus, Ataxie und vegetativem Versagen gekennzeichnet ist. Autonome Dysfunktion ist das charakteristische Merkmal bei der Hälfte der Patienten mit Parkinsonismus oder MSA mit vorherrschender Ataxie.

Während DBS manchmal zur Behandlung von MSA durchgeführt wird, ist das primäre Ergebnismaß normalerweise das motorische Ergebnis, trotz der Tatsache, dass die autonomen Symptome der vorherrschende Faktor bei der Verringerung der Lebensqualität sein können. Dies liegt daran, dass DBS traditionell verwendet wird, um motorische Symptome zu kontrollieren, und die Erforschung seiner Auswirkungen auf die autonome Funktion relativ neu ist und von unserer Gruppe entwickelt wurde. Die häufigsten Beschwerden, die durch autonome Dysfunktion bei MSA verursacht werden, beziehen sich auf orthostatische Hypotonie und neurogene Blase, die beide zuvor von den Forschern untersucht wurden.

Ein Teil des Ziels dieser Studie ist es, orthostatische BD-Veränderungen mit und ohne Stimulation zu untersuchen und zu sehen, ob diese durch DBS verbessert werden. Blasendysfunktion umfasst Inkontinenz und unvollständige Entleerung. Diese werden mit urodynamischen Tests mit einem Standardprotokoll untersucht. Andere „autonome“ Probleme sind Schlafstörungen, Belastungsintoleranz und Probleme mit der Thermoregulation und dem Schwitzen. Diese werden mit Hilfe von Fragebögen erfasst.

In Bezug auf das für DBS verwendete Ziel ist der pedunkulopontine Nucleus (PPN) ein gut etabliertes Ziel zur Verbesserung von Gang- und Haltungsanomalien bei PD. Die Forscher haben zuvor gezeigt, dass der PPN auch ein Gehirnbereich ist, der bei Stimulation die Blasenfunktion bei diesen Patienten verbessert. Sie haben auch gezeigt (unveröffentlichte Daten), dass die PPN-Stimulation den Haltungsabfall des Blutdrucks in einer Gruppe von Parkinson-Patienten reduziert, die hauptsächlich wegen Gang- und Haltungsproblemen behandelt wurden. Es wurde auch gezeigt, dass die Stimulation eines verwandten Hirnareals die orthostatische Hypotonie verbessern kann.

Mechanistische Studien

Diese sind wichtig, um zu verstehen, wie PPN DBS die autonome Funktion verändert. Zuvor haben die Forscher unter anderem die Auswirkungen einer zentralen Stimulation des subthalamischen Kerns und der periaquäduktalen Grauzone auf die Aktivität des peripheren Sympathikus untersucht. Diese Techniken (Aktivität des sympathischen Muskelnervs (MSNA)) werden in der aktuellen Studie angewendet, um herauszufinden, ob PPN THS die Aktivität des peripheren sympathischen Nervensystems verändert.

Um zentrale Mechanismen zu betrachten, werden zwei Techniken verwendet. Erstens wird im Rahmen der chirurgischen Planung routinemäßig eine Diffusions-Tensor-Bildgebung durchgeführt. Die Hypothese ist, dass Verbindungen von PPN zu Bereichen, die Teil des zentralen autonomen Netzwerks sind, wichtig sind, um die autonome Kontrolle zu beeinflussen. Anhand von Bahnen zum und vom Zielgebiet wird untersucht, ob Verbindungen zum rostroventrolateralen Medulla (RVLM) für Veränderungen der MSNA wichtig sind. Das RVLM ist ein wichtiger Bereich, der Feedback aus der Peripherie erhält und wiederum von höheren Zentren beeinflusst wird.

Ein zweiter Teil der Studie zum zentralen Mechanismus wird MEG-Scanning verwenden. Die Forscher haben diese Technik zuvor bei Patienten angewendet, die sich einer DBS unterzogen haben. Die Forscher interessieren sich dafür, ob PPN DBS die kortikale Aktivität verändert, sowohl in der Inselrinde als auch in der vorderen cingulären Kortikalis (diese sind wichtig für die autonome Kontrolle) und auch im motorischen Kortex (wichtig für die motorische Kontrolle).

SCHLÜSSELMETHODEN UND TECHNIKEN

Rekrutierung

Die Patienten werden in einer Klinik für Bewegungsstörungen von einem beratenden Neurologen identifiziert. Wenn sie sich für eine Teilnahme entscheiden, werden sie anwesend sein, um mit dem Einwilligungsprozess und den Basismessungen fortzufahren. Der Weg für jeden Teilnehmer durch die Studie folgt einem standardisierten Muster, das im Wesentlichen identisch ist mit dem Weg, den aktuelle DBS-Patienten für alle Indikationen von Bewegungsstörungen durchlaufen.

Grundlegende Bewertungen

1. Fragebögen

   1. EQ-5D – Fragebogen zur Lebensqualität
   2. UMSARS - Einheitliche MSA-Bewertungsskala
   3. Freezing of Gait (FOG)-Fragebogen
   4. Autonomer Fragebogen
   5. Falltagebuch
2. Neuropsychologische Bewertung. Beinhaltet HAD-, FLP- und MOCA-Fragebögen und Interviews.
3. MRT-Scan mit DTI. Dies ist Routine für die chirurgische Planung.
4. Ganganalyse. Die Patienten werden gebeten, auf einem speziellen Gangboden zu gehen, der es uns ermöglicht, spezifische Parameter bezüglich ihres Gangs zu erhalten.

5. Urodynamik und kardiovaskuläre Tests

   1. Urodynamik

      Der „Goldstandard“ ist die Video-Urodynamik. Dies beinhaltet eine Harnröhrenkatheterisierung und das Einführen einer rektalen Sonde sowie Messungen von Detrusordruck, Blasenkapazität, Reflux, sensorischem Harndrang und Unterschieden bei der Entleerung, wie z. B. der Rate des Harnflusses. Patienten, die sich diesen Tests nicht unterziehen möchten, füllen dennoch Miktionstagebücher und Fragebögen zu Harnsymptomen aus, die Teil der oben aufgeführten Fragebögen sind.

   2. Kipptisch-Tests

      Die Patienten werden einer kontinuierlichen EKG-Überwachung unterzogen, während sie aufrecht stehen und dann mithilfe des Neigungstisches in eine liegende Position gekippt werden. Veränderungen der Herzfrequenz, der Herzratenvariabilität und des Blutdrucks werden mit unserem Analyseprogramm erfasst und integriert.

   3. Ambulanter Blutdruck

Dies beinhaltet das Tragen einer Blutdruckmanschette für 24 Stunden, die zeitlich mit den anderen Ausgangsmessungen abgestimmt wird, oder, wenn der Teilnehmer dies vorzieht, kann dies zu Hause erfolgen.

Nachfolgende Besuche

1. Operation

   Dies wird der routinemäßigen klinischen Praxis folgen. Die Elektroden werden unter Vollnarkose mit einem stereotaktischen Standardrahmen implantiert. Die Elektroden werden für eine Woche klinischer Tests externalisiert. Während der Testwoche besteht die Priorität darin, den Stimulator auf klinische Wirkungen zu titrieren. Weitere Ganganalysen, Kipptischtests und ambulanter Blutdruck können verwendet werden, um die Parametereinstellungen zu informieren. Darüber hinaus können wir während dieser Tests lokale Feldpotentialaufzeichnungen (Aufzeichnung der elektrischen Aktivität von den Elektroden) durchführen. Dies gibt Aufschluss darüber, wie das PPN auf Bewegung und Neigung usw. reagiert. Am Ende einer Woche wird ein zweites Verfahren zum Einsetzen des implantierbaren Impulsgenerators (der Batterie) durchgeführt. Sie werden nach 6 Wochen nur zur Stimulator-Titration zurückkehren (dies ist Teil der routinemäßigen Behandlung).

2. 3-Monats-Follow-up zum primären Ergebnis

   1. Fragebögen (Abschnitt 1 und 2 in den Ausgangsuntersuchungen oben) werden wie bei der Ausgangsuntersuchung durchgeführt, außer dass die vollständige neuropsychologische Bewertung nicht durchgeführt wird (nur HADS, FLP und MOCA).
   2. Die folgenden Tests werden mit und ohne Stimulation wiederholt; i) Urodynamik ii) Kipptischtests iii) Ganganalyse
   3. Die Teilnehmer nehmen an einem zweiten Tag teil und werden zwei weiteren Tests mit ON- und OFF-Stimulation unterzogen

   ich. Magnetoenzephalographie (MEG)-Scan. Dies zeichnet kortikale Signale EIN und AUS Stimulation auf, um zu demonstrieren, wie die PPN-Unterdrückung oder -Erregung die kortikale Aktivität verändert, insbesondere in den Bereichen, die für die autonome und motorische Kontrolle wichtig sind ii. MSNA (Mikroneurographie). Bei dieser Technik werden zwei sehr feine Nadeln (Durchmesser 30-40 Mikron) unterhalb des Knies eingeführt. Der erste wird direkt vom N. peroneus communis aufgenommen, während der zweite als Referenz subkutan liegt. Dies ist eine etablierte Technik zur Messung der peripheren sympathischen Aktivität. Neurogramme werden mit Stimulation EIN und dann AUS während derselben Sitzung aufgezeichnet. Das Ziel besteht darin, festzustellen, ob Änderungen in der autonomen Symptomatik mit Änderungen in der sympathischen Nervenaktivität korrelieren, wodurch ein Wirkungsmechanismus bereitgestellt wird.

   iii. Schlaf-EEG-Studien mit unterschiedlicher Stimulation EIN und AUS, um die Rolle des PPN in Schlafstadien und EEG-Wellenformen zu untersuchen.