Diepe hersenstimulatie voor autonome en loopsymptomen bij meervoudige systeematrofie (STAG-MSA)

DOELSTELLINGEN VAN HET PROJECT EN BELANG

Meervoudige systeematrofie (MSA) is een vorm van parkinsonisme en is een neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door lopen en autonoom falen. MSA-symptomen reageren over het algemeen slecht op geneesmiddelen die de ziekte van Parkinson (PD) behandelen, en daarom is symptoomcontrole moeilijk.

Het doel is om de effecten van diepe hersenstimulatie (DBS) van de pedunculopontine nucleus (PPN) op autonome en loopsymptomen te beoordelen om aan te tonen dat het de kwaliteit van leven verbetert bij patiënten met MSA.

Secundaire doelstellingen zijn het beoordelen van de effecten van stimulatie op autonome parameters (cardiovasculaire en blaasfunctie) evenals de routinematige parameters van de bewegingsstoornis (lopen, bevriezen en vallen, enz.).

Daarnaast is er een mechanistische component van de studie die kijkt naar zowel perifere autonome activiteit als hersennetwerken die verband houden met stimulatie.

ACHTERGROND EN WERK IN AANLEIDING VAN HET PROJECT

DBS is een routinebehandeling voor bewegingsstoornissen zoals de ziekte van Parkinson en dystonie. MSA is een 'Parkinson'-aandoening vergelijkbaar met PD en is een progressieve, ongeneeslijke, neurodegeneratieve aandoening die wordt gekenmerkt door een combinatie van parkinsonisme, ataxie en autonoom falen. Autonome disfunctie is het meest voorkomende kenmerk bij de helft van de patiënten met parkinsonisme of ataxie met overheersende MSA.

Hoewel DBS soms wordt uitgevoerd voor de behandeling van MSA, is de primaire uitkomstmaat meestal de motorische uitkomst, ondanks het feit dat de autonome symptomen de overheersende factor kunnen zijn bij het veroorzaken van een verminderde kwaliteit van leven. Dit komt omdat DBS van oudsher wordt gebruikt om motorische symptomen te beheersen en het onderzoek naar de effecten ervan op de autonome functie relatief nieuw is en door onze groep is ontwikkeld. De meest voorkomende klachten veroorzaakt door autonome disfunctie bij MSA houden verband met orthostatische hypotensie en neurogene blaas, die beide eerder door de onderzoekers zijn bestudeerd.

Een deel van het doel van deze studie is te kijken naar orthostatische bloeddrukveranderingen met en zonder stimulatie en te zien of deze worden verbeterd door DBS. Blaasdisfunctie omvat incontinentie en onvolledige lediging. Deze worden onderzocht met behulp van urodynamisch onderzoek, met een standaardprotocol. Andere 'autonome' problemen zijn slaapstoornissen, inspanningsintolerantie en problemen met thermoregulatie en zweten. Deze worden vastgelegd aan de hand van vragenlijsten.

Wat betreft het doelwit dat voor DBS wordt gebruikt, is een algemeen erkend doelwit om loop- en houdingsafwijkingen bij PD te verbeteren de pedunculopontine nucleus (PPN). De onderzoekers hebben eerder aangetoond dat de PPN ook een hersengebied is dat, wanneer gestimuleerd, de blaasfunctie bij deze patiënten verbetert. Ze hebben ook aangetoond (niet-gepubliceerde gegevens) dat PPN-stimulatie houdingsval bij BP vermindert in een groep PD-patiënten die voornamelijk werden behandeld voor loop- en houdingsproblemen. Het is ook aangetoond dat stimulatie van een gerelateerd hersengebied orthostatische hypotensie kan verbeteren.

Mechanistische studies

Deze zijn belangrijk om te begrijpen hoe PPN DBS de autonome functie verandert. Eerder hebben de onderzoekers de effecten van centrale stimulatie van de nucleus subthalamicus en het periaqueductale grijze gebied (onder andere) op perifere sympathische zenuwactiviteit bestudeerd. Deze technieken (muscle sympathische zenuwactiviteit (MSNA)) zullen in de huidige studie worden toegepast om erachter te komen of PPN DBS de activiteit van het perifere sympathische zenuwstelsel verandert.

Om naar centrale mechanismen te kijken, zullen twee technieken worden gebruikt. Ten eerste wordt diffusie tensor beeldvorming routinematig verkregen als onderdeel van chirurgische planning. De hypothese is dat verbindingen van PPN naar gebieden die deel uitmaken van het centrale autonome netwerk belangrijk zijn voor het beïnvloeden van autonome besturing. Door te kijken naar traktaten van en naar het doelgebied, zal worden onderzocht of verbindingen met de rostroventrolaterale medulla (RVLM) belangrijk zijn voor veranderingen in MSNA. De RVLM is een belangrijk gebied dat feedback krijgt van de periferie en op zijn beurt wordt beïnvloed door hogere centra.

Een tweede deel van het onderzoek naar het centrale mechanisme zal gebruik maken van MEG-scanning. De onderzoekers hebben deze techniek eerder toegepast bij patiënten die DBS hebben ondergaan. De onderzoeker is geïnteresseerd in de vraag of PPN DBS de corticale activiteit verandert, zowel in de insula en anterior cingulate cortices (deze zijn belangrijk bij autonome controle) als ook in de motorische cortex (belangrijk voor motorische controle).

BELANGRIJKSTE METHODOLOGIEËN EN TECHNIEKEN

Werving

Patiënten worden geïdentificeerd in een kliniek voor bewegingsstoornissen door een neuroloog. Als ze besluiten om deel te nemen, zullen ze aanwezig zijn om verder te gaan met het toestemmingsproces en nulmetingen. Het traject voor elke deelnemer aan het onderzoek zal een gestandaardiseerd patroon volgen dat in wezen identiek is aan het traject dat huidige DBS-patiënten voor alle indicaties van bewegingsstoornissen doorlopen.

Basislijnbeoordelingen

1. Vragenlijsten

   1. EQ-5D - vragenlijst over kwaliteit van leven
   2. UMSARS - Uniforme MSA-beoordelingsschaal
   3. Freezing of Gait (FOG) vragenlijst
   4. Autonome vragenlijst
   5. Falls dagboek
2. Neuropsychologische beoordeling. Inclusief HAD, FLP en MOCA vragenlijsten en interview.
3. MRI-scan met DTI. Dit is routine voor chirurgische planning.
4. Ganganalyse. Patiënten zullen worden gevraagd om over een speciale loopvloer te lopen, waardoor we specifieke parameters met betrekking tot hun gang kunnen verkrijgen.

5. Urodynamica en cardiovasculaire testen

   1. Urodynamica

      De 'gouden standaard' is video-urodynamica. Dit omvat urethrale katheterisatie en het inbrengen van een rectale sonde en metingen van detrusordruk, blaascapaciteit, reflux, sensorische urgentie en ledigingsverschillen zoals snelheid van urinestroom. Patiënten die deze tests niet willen ondergaan, zullen nog steeds mictiedagboeken en urinesymptomenvragenlijsten invullen die deel uitmaken van de hierboven genoemde vragenlijsten.

   2. Kanteltafel testen

      Patiënten ondergaan continue ECG-bewaking terwijl ze rechtop staan ​​en vervolgens terwijl ze met behulp van de kanteltafel in een liggende positie worden gekanteld. Veranderingen in hartslag, hartslagvariabiliteit en bloeddruk worden geregistreerd en geïntegreerd met behulp van ons analyseprogramma.

   3. Ambulante bloeddruk

Dit omvat het dragen van een bloeddrukmanchet gedurende 24 uur, die wordt getimed met de andere nulmetingen of, als de deelnemer dat verkiest, kan dit thuis worden gedaan.

Latere bezoeken

1. Chirurgie

   Dit volgt de routinematige klinische praktijk. Elektroden worden onder algemene verdoving geïmplanteerd met behulp van een standaard stereotactisch frame. Elektroden zullen worden uitwendig voor een week van klinische testen. Tijdens de testweek zal de prioriteit liggen bij het titreren van de stimulator voor klinische effecten. Verdere ganganalyse, kanteltafeltests en ambulante BP kunnen worden gebruikt om parameterinstellingen te informeren. Daarnaast kunnen we tijdens deze tests lokale veldpotentiaalregistraties uitvoeren (registratie van elektrische activiteit van de elektroden). Dit geeft informatie over hoe de PPN reageert op beweging en kanteling enz. Na een week wordt een tweede procedure uitgevoerd om de implanteerbare pulsgenerator (de batterij) in te brengen. Ze komen na 6 weken terug voor alleen stimulatortitratie (dit maakt deel uit van routinematige zorg).

2. Follow-up van de primaire uitkomst na 3 maanden

   1. Vragenlijsten (sectie 1 en 2 in baseline-beoordelingen hierboven) zullen worden uitgevoerd zoals bij baseline, behalve dat de volledige neuropsychologische beoordeling niet zal worden uitgevoerd (alleen de HADS, FLP en MOCA).
   2. De volgende tests worden herhaald met en zonder stimulatie; i) Urodynamica ii) Kanteltafeltesten iii) Ganganalyse
   3. De deelnemers zullen een tweede dag aanwezig zijn en ondergaan nog twee tests AAN en UIT stimulatie

   i. Magneto-encefalografie (MEG) scan. Dit registreert corticale signalen AAN en UIT stimulatie met als doel aan te tonen hoe PPN-onderdrukking of excitatie corticale activiteit verandert, vooral in de gebieden die belangrijk zijn voor autonome en motorische controle ii. MSNA (microneurografie). Deze techniek omvat het inbrengen van twee zeer fijne naalden (diameter 30-40 micron) onder de knie. De eerste zal rechtstreeks opnemen vanuit de nervus peroneus, terwijl de tweede subcutaan zal liggen als referentie. Dit is een gevestigde techniek voor het meten van perifere sympathische activiteit. Neurogrammen worden opgenomen met stimulatie AAN en daarna UIT tijdens dezelfde zitting. Het doel is om vast te stellen of eventuele veranderingen in autonome symptomatologie gecorreleerd zijn met veranderingen in sympathische zenuwactiviteit, waardoor een werkingsmechanisme wordt verschaft.

   iii. Slaap-EEG-onderzoeken met variërende stimulatie AAN en UIT om de rol van de PPN in slaapstadia en EEG-golfvormen te onderzoeken.