Stimolazione cerebrale profonda per i sintomi autonomici e dell'andatura nell'atrofia multisistemica (STAG-MSA)

OBIETTIVI DEL PROGETTO E IMPORTANZA

L'atrofia multisistemica (MSA) è una forma di parkinsonismo ed è una condizione neurodegenerativa caratterizzata da andatura e insufficienza autonomica. I sintomi della MSA sono generalmente poco sensibili ai farmaci che trattano il morbo di Parkinson (MdP), e quindi il controllo dei sintomi è difficile.

L'obiettivo è valutare gli effetti della stimolazione cerebrale profonda (DBS) del nucleo peduncolopontino (PPN) sui sintomi autonomici e dell'andatura per dimostrare che migliora la qualità della vita nei pazienti con MSA.

Obiettivi secondari sono valutare gli effetti della stimolazione sui parametri autonomici (funzione cardiovascolare e vescicale) nonché sui parametri di routine del disturbo del movimento (andatura, congelamento e cadute, ecc.).

Inoltre, esiste una componente meccanicistica dello studio che esamina sia l'attività autonomica periferica che le reti cerebrali associate alla stimolazione.

BACKGROUND E LAVORO CHE HANNO PORTATO AL PROGETTO

La DBS è un trattamento di routine per i disturbi del movimento come il morbo di Parkinson e la distonia. La MSA è una condizione "parkinsoniana" simile al morbo di Parkinson ed è una condizione neurodegenerativa progressiva, incurabile, caratterizzata da una combinazione di parkinsonismo, atassia e insufficienza autonomica. La disfunzione autonomica è la caratteristica che si presenta nella metà dei pazienti con MSA predominante nel parkinsonismo o nell'atassia.

Mentre la DBS viene talvolta eseguita per il trattamento della MSA, la misura dell'esito primario è solitamente l'esito motorio, nonostante il fatto che i sintomi autonomici possano essere il fattore predominante nel causare una ridotta qualità della vita. Questo perché la DBS è tradizionalmente utilizzata per controllare i sintomi motori e l'esplorazione dei suoi effetti sulla funzione autonomica è relativamente nuova e sperimentata dal nostro gruppo. I disturbi più comuni causati dalla disfunzione autonomica nella MSA sono correlati all'ipotensione ortostatica e alla vescica neurogena, entrambe studiate in precedenza dai ricercatori.

Parte dello scopo di questo studio è esaminare i cambiamenti della PA ortostatica con e senza stimolazione e vedere se questi sono migliorati dalla DBS. La disfunzione della vescica comprende l'incontinenza e lo svuotamento incompleto. Questi saranno studiati utilizzando test urodinamici, con un protocollo standard. Altri problemi "autonomici" includono disturbi del sonno, intolleranza all'esercizio e problemi di termoregolazione e sudorazione. Questi saranno catturati utilizzando questionari.

Per quanto riguarda l'obiettivo utilizzato per DBS, un obiettivo consolidato per migliorare l'andatura e le anomalie posturali nel PD è il nucleo pedunculopontino (PPN). I ricercatori hanno precedentemente dimostrato che la PPN è anche un'area del cervello che, se stimolata, migliora la funzione della vescica in questi pazienti. Hanno anche dimostrato (dati non pubblicati) che la stimolazione PPN riduce la caduta posturale della pressione arteriosa in un gruppo di pazienti PD trattati principalmente per problemi di deambulazione e posturali. È stato anche dimostrato che la stimolazione di un'area cerebrale correlata può migliorare l'ipotensione ortostatica.

Studi meccanicistici

Questi sono importanti per capire come la PPN DBS altera la funzione autonomica. In precedenza, i ricercatori hanno studiato gli effetti della stimolazione centrale del nucleo subtalamico e dell'area grigia periacqueduttale (tra gli altri) sull'attività del nervo simpatico periferico. Queste tecniche (attività del nervo simpatico muscolare (MSNA)) saranno applicate nel presente studio per scoprire se la PPN DBS altera l'attività del sistema nervoso simpatico periferico.

Per esaminare i meccanismi centrali, verranno utilizzate due tecniche. In primo luogo, l'imaging del tensore di diffusione viene regolarmente ottenuto come parte della pianificazione chirurgica. L'ipotesi è che le connessioni da PPN ad aree che fanno parte della rete autonomica centrale siano importanti per influenzare il controllo autonomico. Osservando i tratti da e verso l'area bersaglio, si indagherà se le connessioni al midollo rostroventrolaterale (RVLM) sono importanti per i cambiamenti nel MSNA. La RVLM è un'area importante che riceve feedback dalla periferia ed è a sua volta influenzata dai centri superiori.

Una seconda parte dello studio del meccanismo centrale utilizzerà la scansione MEG. I ricercatori hanno precedentemente applicato questa tecnica a pazienti sottoposti a DBS. L'investigatore è interessato a sapere se la PPN DBS altera l'attività corticale, sia nell'insula che nelle cortecce cingolate anteriori (queste sono importanti nel controllo autonomo) e anche nella corteccia motoria (importante per il controllo motorio).

METODOLOGIE E TECNICHE CHIAVE

Reclutamento

I pazienti saranno identificati in una clinica per disturbi del movimento da un neurologo consulente. Se decidono di partecipare, parteciperanno per procedere con il processo di consenso e le misurazioni di base. Il percorso per ciascun partecipante attraverso lo studio seguirà un modello standardizzato che è essenzialmente identico al percorso che attraversano gli attuali pazienti con DBS per tutte le indicazioni di disturbo del movimento.

Valutazioni di base

1. Questionari

   1. EQ-5D - questionario sulla qualità della vita
   2. UMSARS - Scala di valutazione MSA unificata
   3. Questionario sul congelamento dell'andatura (FOG).
   4. Questionario autonomo
   5. Diario delle cadute
2. Valutazione neuropsicologica. Include questionari e interviste HAD, FLP e MOCA.
3. Scansione MRI con DTI. Questa è la routine per la pianificazione chirurgica.
4. Analisi dell'andatura. Ai pazienti verrà chiesto di camminare lungo uno speciale piano di deambulazione che ci consentirà di ottenere parametri specifici relativi alla loro deambulazione.

5. Urodinamica e test cardiovascolari

   1. Urodinamica

      Il "gold standard" è la videourodinamica. Ciò comporta il cateterismo uretrale e l'inserimento di una sonda rettale e la misurazione delle pressioni del detrusore, della capacità della vescica, del reflusso, dell'urgenza sensoriale e delle differenze di svuotamento come la velocità del flusso urinario. I pazienti che non vogliono sottoporsi a questi test dovranno comunque compilare diari minzionali e questionari sui sintomi urinari che fanno parte dei questionari sopra elencati.

   2. Test del tavolo inclinato

      I pazienti saranno sottoposti a monitoraggio ECG continuo stando in piedi e poi inclinati in posizione sdraiata utilizzando il lettino inclinabile. Le variazioni della frequenza cardiaca, la variabilità della frequenza cardiaca e la pressione sanguigna verranno registrate e integrate utilizzando il nostro programma di analisi.

   3. PA ambulatoriale

Ciò comporta l'uso di un bracciale per la pressione sanguigna per 24 ore, che sarà cronometrato con le altre valutazioni di base o, se il partecipante preferisce, questo può essere fatto a casa.

Visite successive

1. Chirurgia

   Questo seguirà la pratica clinica di routine. Gli elettrodi verranno impiantati in anestesia generale utilizzando un telaio stereotassico standard. Gli elettrodi saranno esternalizzati per una settimana di test clinici. Durante la settimana di test, la priorità sarà quella di titolare lo stimolatore per gli effetti clinici. Ulteriori analisi dell'andatura, test del tavolo di inclinazione e BP ambulatoriale possono essere utilizzati per informare le impostazioni dei parametri. Inoltre, possiamo eseguire registrazioni del potenziale di campo locale (registrazione dell'attività elettrica dagli elettrodi) durante questi test. Ciò fornirà informazioni su come la PPN sta rispondendo al movimento e all'inclinazione, ecc. Al termine di una settimana, verrà eseguita una seconda procedura per inserire il generatore di impulsi impiantabile (la batteria). Torneranno a 6 settimane solo per la titolazione dello stimolatore (questo fa parte delle cure di routine).

2. Follow-up dell'outcome primario a 3 mesi

   1. I questionari (sezione 1 e 2 nelle valutazioni di base di cui sopra) verranno eseguiti come al basale, tranne per il fatto che non verrà eseguita la valutazione neuropsicologica completa (solo HADS, FLP e MOCA).
   2. I seguenti test verranno ripetuti con e senza stimolazione; i) Urodinamica ii) Tilt table test iii) Analisi dell'andatura
   3. I partecipanti parteciperanno per un secondo giorno e saranno sottoposti a due ulteriori test di stimolazione ON e OFF

   io. Scansione magnetoencefalografica (MEG). Questo registra i segnali corticali di stimolazione ON e OFF con l'obiettivo di dimostrare come la soppressione o l'eccitazione della PPN alteri l'attività corticale, specialmente nelle aree importanti per il controllo autonomo e motorio ii. MSNA (microneurografia). Questa tecnica prevede l'inserimento di due aghi molto fini (30-40 micron di diametro) sotto il ginocchio. Il primo registrerà direttamente dal nervo peroneo comune mentre il secondo giacerà sottocutaneamente come riferimento. Questa è una tecnica consolidata per misurare l'attività simpatica periferica. I neurogrammi verranno registrati con stimolazione ON e poi OFF durante la stessa seduta. L'obiettivo è stabilire se eventuali cambiamenti nella sintomatologia autonomica sono correlati a cambiamenti nell'attività del nervo simpatico, fornendo così un meccanismo d'azione.

   iii. Studi EEG del sonno con stimolazione variabile ON e OFF al fine di indagare il ruolo della PPN nelle fasi del sonno e nelle forme d'onda EEG.