Estimulación cerebral profunda para los síntomas autonómicos y de la marcha en la atrofia multisistémica (STAG-MSA)

OBJETIVOS DEL PROYECTO E IMPORTANCIA

La atrofia multisistémica (MSA, por sus siglas en inglés) es una forma de parkinsonismo y es una afección neurodegenerativa que se caracteriza por fallas autonómicas y de la marcha. Los síntomas de la AMS generalmente responden mal a los medicamentos que tratan la enfermedad de Parkinson (EP), por lo que el control de los síntomas es difícil.

El objetivo es evaluar los efectos de la estimulación cerebral profunda (DBS) del núcleo pedunculopontino (PPN) en los síntomas autonómicos y de la marcha para demostrar que mejora la calidad de vida en pacientes con MSA.

Los objetivos secundarios son evaluar los efectos de la estimulación sobre los parámetros autonómicos (función cardiovascular y de la vejiga), así como los parámetros de rutina del trastorno del movimiento (marcha, bloqueo y caídas, etc.).

Además, hay un componente mecánico del estudio que analiza tanto la actividad autonómica periférica como las redes cerebrales asociadas con la estimulación.

ANTECEDENTES Y TRABAJO PREVIO AL PROYECTO

DBS es un tratamiento de rutina para los trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson y la distonía. La MSA es una afección 'parkinsoniana' similar a la EP y es una afección neurodegenerativa progresiva e incurable caracterizada por una combinación de parkinsonismo, ataxia y falla autonómica. La disfunción autonómica es la característica de presentación en la mitad de los pacientes que tienen MSA predominante con parkinsonismo o ataxia.

Si bien la estimulación cerebral profunda a veces se realiza para el tratamiento de la AMS, la medida de resultado principal suele ser el resultado motor, a pesar de que los síntomas autonómicos pueden ser el factor predominante en la disminución de la calidad de vida. Esto se debe a que la DBS se usa tradicionalmente para controlar los síntomas motores y la exploración de sus efectos sobre la función autónoma es relativamente nueva y nuestro grupo es pionero en ella. Las quejas más comunes causadas por la disfunción autonómica en la AMS están relacionadas con la hipotensión ortostática y la vejiga neurógena, las cuales han sido estudiadas previamente por los investigadores.

Parte del objetivo de este estudio es observar los cambios ortostáticos de la PA con y sin estimulación y ver si estos mejoran con la DBS. La disfunción vesical incluye incontinencia y vaciamiento incompleto. Estos se investigarán mediante pruebas urodinámicas, con un protocolo estándar. Otros problemas "autonómicos" incluyen trastornos del sueño, intolerancia al ejercicio y problemas de termorregulación y sudoración. Estos serán capturados mediante cuestionarios.

Con respecto al objetivo utilizado para DBS, un objetivo bien establecido para mejorar la marcha y las anomalías posturales en la EP es el núcleo pedunculopontino (PPN). Los investigadores han demostrado previamente que la NPP también es un área del cerebro que, cuando se estimula, mejora la función de la vejiga en estos pacientes. También han demostrado (datos no publicados) que la estimulación con NPP reduce la caída postural de la PA en un grupo de pacientes con EP tratados principalmente por problemas posturales y de la marcha. También se ha demostrado que la estimulación de un área cerebral relacionada puede mejorar la hipotensión ortostática.

Estudios mecanicistas

Estos son importantes para comprender cómo PPN DBS altera la función autónoma. Previamente, los investigadores estudiaron los efectos de la estimulación central del núcleo subtalámico y el área gris periacueductal (entre otros) en la actividad nerviosa simpática periférica. Estas técnicas (actividad del nervio simpático muscular (MSNA, por sus siglas en inglés)) se aplicarán en el presente estudio para averiguar si la PPN DBS altera la actividad del sistema nervioso simpático periférico.

Para observar los mecanismos centrales, se utilizarán dos técnicas. En primer lugar, las imágenes de tensor de difusión se obtienen de forma rutinaria como parte de la planificación quirúrgica. La hipótesis es que las conexiones de PPN a áreas que forman parte de la red autonómica central son importantes para influir en el control autonómico. Al observar los tractos hacia y desde el área objetivo, se investigará si las conexiones con el bulbo raquídeo rostroventrolateral (RVLM) son importantes para los cambios en MSNA. El RVLM es un área importante que recibe retroalimentación de la periferia y, a su vez, está influenciada por los centros superiores.

Una segunda parte del estudio del mecanismo central utilizará el escaneo MEG. Los investigadores han aplicado previamente esta técnica a pacientes que se han sometido a DBS. El investigador está interesado en saber si la PPN DBS altera la actividad cortical, tanto en la ínsula como en la corteza cingulada anterior (importantes en el control autónomo) y también en la corteza motora (importante para el control motor).

METODOLOGÍAS Y TÉCNICAS CLAVE

Reclutamiento

Los pacientes serán identificados en una clínica de trastornos del movimiento por un neurólogo consultor. Si deciden participar, asistirán para proceder con el proceso de consentimiento y mediciones de línea de base. El camino para cada participante a través del estudio seguirá un patrón estandarizado que es esencialmente idéntico al camino que siguen los pacientes actuales con DBS para todas las indicaciones de trastornos del movimiento.

Evaluaciones de referencia

1. Cuestionarios

   1. EQ-5D - cuestionario de calidad de vida
   2. UMSARS - Escala de calificación MSA unificada
   3. Cuestionario de congelación de la marcha (FOG)
   4. Cuestionario autonómico
   5. Diario de caídas
2. Evaluación neuropsicológica. Incluye cuestionarios HAD, FLP y MOCA y entrevista.
3. Resonancia magnética con DTI. Esta es una rutina para la planificación quirúrgica.
4. Análisis de la marcha. Se pedirá a los pacientes que caminen por un suelo de marcha especial que nos permitirá obtener parámetros específicos de su marcha.

5. Pruebas de Urodinamia y Cardiovasculares

   1. urodinámica

      El 'estándar de oro' es la videourodinámica. Esto implica el cateterismo uretral y la inserción de una sonda rectal y mediciones de las presiones del detrusor, la capacidad de la vejiga, el reflujo, la urgencia sensorial y las diferencias miccionales, como la tasa de flujo urinario. Los pacientes que no estén dispuestos a someterse a estas pruebas deberán completar los diarios de evacuación y los cuestionarios de síntomas urinarios que forman parte de los cuestionarios enumerados anteriormente.

   2. Pruebas de mesa basculante

      Los pacientes se someterán a una monitorización continua del ECG mientras están de pie y luego mientras se inclinan a una posición acostada usando la mesa basculante. Los cambios en la frecuencia cardíaca, la variabilidad de la frecuencia cardíaca y la presión arterial se registrarán e integrarán mediante nuestro programa de análisis.

   3. PA ambulatoria

Esto implica usar un manguito de presión arterial durante 24 horas, que se cronometrará con las otras evaluaciones de referencia o, si el participante lo prefiere, esto se puede hacer en casa.

Visitas posteriores

1. Cirugía

   Esto seguirá la práctica clínica habitual. Los electrodos se implantarán bajo anestesia general utilizando un marco estereotáctico estándar. Los electrodos se externalizarán durante una semana de pruebas clínicas. Durante la semana de prueba, la prioridad será titular el estimulador para efectos clínicos. Se pueden usar más análisis de la marcha, pruebas de mesa basculante y presión arterial ambulatoria para informar la configuración de los parámetros. Además, podemos realizar registros de potencial de campo local (registro de actividad eléctrica de los electrodos) durante estas pruebas. Esto le dará información sobre cómo responde el PPN al movimiento, la inclinación, etc. Al cabo de una semana, se realizará un segundo procedimiento para insertar el generador de impulsos implantable (la batería). Regresarán a las 6 semanas solo para la titulación del estimulador (esto es parte de la atención de rutina).

2. Seguimiento de resultado primario de 3 meses

   1. Los cuestionarios (secciones 1 y 2 en las evaluaciones iniciales anteriores) se realizarán como en la línea base, excepto que no se realizará la evaluación neuropsicológica completa (solo HADS, FLP y MOCA).
   2. Las siguientes pruebas se repetirán con y sin estimulación; i) Urodinámica ii) Pruebas de mesa basculante iii) Análisis de la marcha
   3. Los participantes asistirán por segundo día y se someterán a dos pruebas más de estimulación ON y OFF

   i. Exploración de magnetoencefalografía (MEG). Esto registra las señales corticales de activación y desactivación de la estimulación con el objetivo de demostrar cómo la supresión o excitación de la PPN altera la actividad cortical, especialmente en las áreas importantes para el control motor y autonómico ii. MSNA (microneurografía). Esta técnica consiste en la inserción de dos agujas muy finas (30-40 micras de diámetro) por debajo de la rodilla. El primero registrará directamente desde el nervio peroneo común mientras que el segundo estará subcutáneo como referencia. Esta es una técnica establecida para medir la actividad simpática periférica. Los neurogramas se registrarán con la estimulación ENCENDIDA y luego APAGADA durante la misma sesión. El objetivo es establecer si los cambios en la sintomatología autonómica se correlacionan con cambios en la actividad nerviosa simpática, proporcionando así un mecanismo de acción.

   iii. Estudios de EEG del sueño con estimulación variable ENCENDIDA y APAGADA para investigar el papel de la PPN en las etapas del sueño y las formas de onda de EEG.